Smit, Timo Eric (2022)
Kardiotoxizität weltraumrelevanter Schwerionenstrahlung: In vitro Effekte auf Funktion und Pathophysiologie von Kardiomyozyten.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00020924
Dissertation, Erstveröffentlichung, Verlagsversion

Kurzbeschreibung (Abstract)

Astronauten sind auf zukünftig geplanten Weltraummissionen (z.B. Transit zum Mars) unausweichlich einer niedrigen, chronischen Dosis ionisierender Strahlung ausgesetzt. Die Effekte auf das Herz und das kardiale Risiko für Astronauten sind weitestgehend unbekannt, zumal sich die Strahlenqualität im Weltraum stark von der terrestrischen unterscheidet. Während Zellen der Blutgefäße eine initiale Rolle bei der Entstehung kardiovaskulärer Krankheiten nach Radiotherapie zugesagt wird, sind Daten über die Funktion von Herzmuskelzellen in diesem Zusammenhang rar. Stammzellgenerierte Kardiomyozyten bieten eine vielversprechende Möglichkeit, um zelluläre Antworten auf unterschiedliche Strahlenqualitäten zu untersuchen. Die Übertragbarkeit auf erwachsene Menschen ist aber aufgrund ihres typischerweise unreifen und fetalen Zellstatus fraglich. In der vorliegenden Arbeit wurden humane, stammzellgenerierte Kardiomyozyten in 3D-Kultur durch Langzeitkultivierung ausgereift. Zum Zeitpunkt maximaler Zellreife wurden diese für Strahlenexperimente mit Röntgenstrahlung oder weltraumrelevanter 56Fe-Strahlung (1 GeV/n) eingesetzt. Das Modell wurde hinsichtlich der Zellkomposition, Struktur und Expression kardialer Proteine charakterisiert. Funktionale, videobasierte Messungen (0,1 – 2 Gy), sowie Sekretion von proinflammatorischen Zytokinen (2 Gy) wurden bis zu einen Monat nach einer Strahlenexposition analysiert und mit Änderungen im Proteom und Transkriptom verknüpft. Der Zeitpunkt maximaler Reife wurde 100 Tage nach Start der Differenzierung erreicht, wobei Zellen organisierte und anisotrope Sarkomerstrukturen aufwiesen. Elektrophysiologische Messungen identifizierten alle Haupttypen von Kardiomyozyten (atriale und ventrikuläre Zellen, sowie Zellen des Sinus-/Atrioventrikularknotens) innerhalb des selbstorganisierenden Clusters. Die Videoanalyse zeigte, dass Röntgen- und 56Fe-Strahlung sich nur geringfügig auf die Schlagrate und Rhythmizität auswirkte, wobei Effekte sich zum Teil zwischen den Strahlenqualitäten unterschieden. Kardiomyozyten kam durch exzessive Interleukinsekretion nach 56Fe-Strahlung eine mögliche Rolle in einer initialen Entzündungsreaktion zu, nicht aber nach Röntgenstrahlung. Änderungen im Proteom deuteten auf einen strukturellen Umbau und einen Verlust von kontraktilen Proteinen als Folge von Röntgenexposition hin. Eine Validierung auf der mRNA-Ebene ausgewählter Gene wies darauf hin, dass Hoch- und Niedrig-LET Strahlung möglicherweise unterschiedliche Mechanismen in Kardiomyozyten auslösten. Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit ein Kardiomyozytenmodell entwickelt werden, welches eine hohe Zellreife aufweist und für Strahlenexperimente geeignet ist. Die Verknüpfung von pathophysiologischen Mechanismen mit der Funktion der organotypischen Kultur zeichnet ein umfassendes Bild über zelluläre Antworten ab. Durch eine Vorselektion von pathophysiologischen Markern können die Ergebnisse neben Risikobewertungen von Astronauten auch zum besseren Verständnis von kardialen Folgen einer Radiotherapie beitragen.

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