Groo, Aljona (2018)
Einfluss von ionisierender Strahlung auf die Differenzierung und Interaktion der Progenitorzellen des Knochenmarks.
Technische Universität Darmstadt
Dissertation, Erstveröffentlichung

Kurzbeschreibung (Abstract)

Störungen des fein regulierten Gleichgewichts zwischen Aufbau und Abbau von Knochensubstanz stehen im Zusammenhang mit chronischen Entzündungskrankheiten wie rheumatoide Arthritis oder Morbus Bechterew. Chronisch entzündliche Prozesse werden mit entzündungs-hemmenden Medikamenten, aber auch mit ionisierender Bestrahlung therapiert, da man aus klinischer Erfahrung weiß, dass niedrige Dosen eine schmerzlindernde und entzündungshemmende Wirkung haben. Dabei werden z.B. Gelenke lokal mit Photonen bestrahlt oder der gesamte Körper mittels Inhalation des alpha-Emitters Radon behandelt. Trotz der klinischen Erfolge sind die zellulären und molekularen Wirkmechanismen weitgehend ungeklärt. Aus diesem Grund wird bei GSI die Thematik mit Photonen und dicht-ionisierender Strahlung (v.a. Radon) untersucht. Entzündliche Prozesse sind eng an die Regulation des Knochenmetabolismus gekoppelt, die im Knochenmark stattfindet. Aufgrund der anti-entzündlichen Wirkung von Bestrahlung bei muskuloskelettalen Erkrankungen, beruht die Arbeitshypothese dieser Arbeit darauf, dass die Strahlung einen Einfluss auf die Regulation des Knochenmetabolismus hat. In Rahmen dieser Arbeit wurde die Isolierung humaner mesenchymalen Stammzellen (MSC) aus dem Knochenmark gesunder Spender (in Zusammenarbeit mit dem Institut für Transfusionsmedizin, Universität Frankfurt) und deren Differenzierung zu Osteoblasten (OB) etabliert. Die Differenzierung und die Gewinnung von Osteoklasten (OC) und Tregs erfolgte aus angereicher- ten Blutproben (Buffy coat). Neben in vitro Studien wurden im Rahmen der Patientenstudie RAD-ON01 (Zusammenarbeit Universitätsklinikum Erlangen) Blutproben von Patienten nach Radon-Therapie untersucht. Die beschleunigte Differenzierung der OB zeigte sich nach Niedrig-Dosis Bestrahlung (0.5 Gy Ro ̈ntgenstrahlung) durch leicht erhöhte Expression des Transkriptionsfaktors Runx2, welcher für die Differenzierung von Osteoblasten verantwortlich ist. Zusätzlich wurde eine signifikant verstärkte Ca2+ Einlagerung in Osteoblasten nach Bestrahlung (0.5 Gy) festgestellt. Um die Auswirkungen von Bestrahlung auf die Osteoklastogenese zu untersuchen, wurde die Freisetzung des löslichen OPG-Rezeptors von OB, welche die Differenzierung von OC inhibiert, untersucht. Es zeigte sich, dass nach Bestrahlung mit 0.5 Gy Röntgenstrahlung die Freisetzung von OPG durch OBs signifikant zunimmt. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass die Bestrahlung eine Beschleunigung der OB-Differenzierung zur Folge hat und somit der Osteoklastogenese entgegenwirken könnte. Für hohe Dosen der Röntgenstrahlung (10 Gy) wurde teilweise gleicher Effekt wie für 0.5 Gy beobachtet. Die Bestrahlung von Osteoklastenvorläufern mit 0.5 Gy Röntgenstrahlung hatte keine Auswirkung auf die Bildung und Differenzierung von Osteoklasten in vitro. Die resorbierende Aktivität der Osteoklasten auf Knochenplättchen als physiologisches Substrat wurde jedoch nach Bestrahlung mit 0.5 Gy Röntgenstrahlung signifikant reduziert. Diese Ergebnisse sind konsistent mit in vivo Untersuchungen der Patientenproben. Im Blut von Patienten wurde eine signifikante Abnahme von Kollagenfragmenten, die während des Knochenabbaus entstehen festgestellt. Es könnte auf eine Reduktion der Aktivität von OC hindeuten und steht im Einklang mit in vivo Untersuchungen an bestrahlten polyarthritischen Mäusen (hTNFtg), welche nach Bestrahlung mit 0.5 Gy Röntgenstrahlung eine Zunahme der Knochendichte bei gleichzeiger Abnahme der OC-Aktivität zeigten (Universität Erlangen). Die Bestrahlung mit hohen Dosen (10 Gy) inhibierte hingegen nicht nur die Differenzierung sondern auch die Aktivität von Osteoklasten. Eine potentielle Auswirkung von Bestrahlung auf die Differenzierung von CD4+ unreifen T-Lymphozyten in anti-entzündliche Treg Zellen wurde zusätzlich untersucht, da Treg Zellen nach aktuellem Kenntnisstand inhibierend auf die Osteoklastogenese einwirken können. In vitro Ergebnisse zeigten, dass die Bestrahlung mit hohen Dosen (10 Gy) eine signifikante Zunahme der anti-entzündlichen Treg Population bewirkt, während 0,5 Gy Röntgenstrahlung erst mit Zusatz von TGF , welches im Serum von Radonpatienten erhöht vorliegt, eine Zunahme von Treg zur Folge hat. Im Blut von Patienten wurde ebenfalls eine Zunahme von Treg-Zellen nach Radon-Therapie gemessen. Im Rahmen dieser Arbeit konnte in vitro in primären humanen Zellen eine strahleninduzierte beschleunigte Differenzierung von OBs und eine bevorzugte Reifung von T-Zellen in anti-entzündliche Treg Zellen sowie eine Abnahme der Osteoklastenaktivität gezeigt werden. Dies könnte eine zelluläre und molekulare Grundlage der in vivo beobachteten positiven Effekt der niedrig-Dosis Bestrahlung sein.

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