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Low dose ionizing radiation induces morphological and immunological modulation of immune cells

Voos (geb. Becker), Patrick :
Low dose ionizing radiation induces morphological and immunological modulation of immune cells.
[Online-Edition: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/6614]
Technische Universität , Darmstadt
[Dissertation], (2017)

Offizielle URL: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/6614

Kurzbeschreibung (Abstract)

In the present thesis I examine the effect of ionizing radiation on normal and leukemic immune cells. Stimulation of freshly isolated peripheral blood lymphocytes (PBLs) by mitogens like phytohemagglutinin (PHA-L) or by a specific T-cell activator that crosslinks different clusters of differentiation (CD) causes an immune activation. The latter is associated with a strong increase in the cell diameter. In addition the electrophysiological properties and the ion channel composition of the plasma membrane of PBLs are altered. In the present thesis I show that a similar increase in cell diameter occurs in response to irradiation of immune cells with low doses of X-ray. This indicates that ionizing radiation (IR) triggers a signaling cascade, which results in an immunomodulation or activation of PBLs. This irradiation phenomena was studied here in more detail with Jurkat cells, a T-cell progenitor cell line derived from a patient with acute T-cell leukemia, a specific type of acute lymphatic leukemia (ALL). The data show that IR elicits in these cells a dose dependent increase in cell diameter. The latter is similar to the increase in the cell diameter of PBLs after immune stimulation. The IR induced increase in cell diameter originates from two different sources: one is the IR dependent arrest of the cell cycle in G2, the second one is associated with an immune activation. The second component can also be triggered by external application of hydrogen peroxide (H2O2), a reactive oxygen species (ROS), and inhibited by immunosuppressant drugs like cyclosporine A. The morphological changes in irradiated Jurkat cells are associated with changes in the electrical properties including an upregulation of a calcium dependent potassium channel. Furthermore the expression of the interleukin-2-receptor alpha chain (CD25), which is expressed in activated and regulatory T-cells, was found. Adhesion assays and single molecule microscopy furthermore show that IR also triggers cell-cell and cell-surface adhesion, a process that is mediated by upregulation and clustering of integrin-β-1 due to IR. All these cellular responses to IR are similar to those found in T-cells after immune activation. The finding that ionizing radiation elicits an increase in cell size in immune cells, enhanced expression of adhesion molecules and altered ion channel composition in the plasma membrane leads to the hypothesis that IR presumably effects an immunological activation or modulation of these cells. This immunomodulation could explain why low dose IR can be beneficial in the treatment of patients suffering from e.g. chronic inflammation and autoimmune diseases like rheumatoid arthritis. Furthermore the finding that integrin-β-1 mediated adhesion is increased in Jurkat cells after IR could be of importance for the clinical treatment of leukemia patients. Here treatment is often a combination of chemotherapy and radiotherapy. On the background of the present data it is possible that radiation treatment could have previously unknown negative side effects. A rise in cell size, an increased adhesion to endothelial tissue as well as changes in the ion channel composition could lead to massive adhesion and transmigration of acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells after radiotherapy. Drugs, which suppress specific integrin-β-1 mediated adhesion might reduce such negative side effects.

Typ des Eintrags: Dissertation
Erschienen: 2017
Autor(en): Voos (geb. Becker), Patrick
Titel: Low dose ionizing radiation induces morphological and immunological modulation of immune cells
Sprache: Englisch
Kurzbeschreibung (Abstract):

In the present thesis I examine the effect of ionizing radiation on normal and leukemic immune cells. Stimulation of freshly isolated peripheral blood lymphocytes (PBLs) by mitogens like phytohemagglutinin (PHA-L) or by a specific T-cell activator that crosslinks different clusters of differentiation (CD) causes an immune activation. The latter is associated with a strong increase in the cell diameter. In addition the electrophysiological properties and the ion channel composition of the plasma membrane of PBLs are altered. In the present thesis I show that a similar increase in cell diameter occurs in response to irradiation of immune cells with low doses of X-ray. This indicates that ionizing radiation (IR) triggers a signaling cascade, which results in an immunomodulation or activation of PBLs. This irradiation phenomena was studied here in more detail with Jurkat cells, a T-cell progenitor cell line derived from a patient with acute T-cell leukemia, a specific type of acute lymphatic leukemia (ALL). The data show that IR elicits in these cells a dose dependent increase in cell diameter. The latter is similar to the increase in the cell diameter of PBLs after immune stimulation. The IR induced increase in cell diameter originates from two different sources: one is the IR dependent arrest of the cell cycle in G2, the second one is associated with an immune activation. The second component can also be triggered by external application of hydrogen peroxide (H2O2), a reactive oxygen species (ROS), and inhibited by immunosuppressant drugs like cyclosporine A. The morphological changes in irradiated Jurkat cells are associated with changes in the electrical properties including an upregulation of a calcium dependent potassium channel. Furthermore the expression of the interleukin-2-receptor alpha chain (CD25), which is expressed in activated and regulatory T-cells, was found. Adhesion assays and single molecule microscopy furthermore show that IR also triggers cell-cell and cell-surface adhesion, a process that is mediated by upregulation and clustering of integrin-β-1 due to IR. All these cellular responses to IR are similar to those found in T-cells after immune activation. The finding that ionizing radiation elicits an increase in cell size in immune cells, enhanced expression of adhesion molecules and altered ion channel composition in the plasma membrane leads to the hypothesis that IR presumably effects an immunological activation or modulation of these cells. This immunomodulation could explain why low dose IR can be beneficial in the treatment of patients suffering from e.g. chronic inflammation and autoimmune diseases like rheumatoid arthritis. Furthermore the finding that integrin-β-1 mediated adhesion is increased in Jurkat cells after IR could be of importance for the clinical treatment of leukemia patients. Here treatment is often a combination of chemotherapy and radiotherapy. On the background of the present data it is possible that radiation treatment could have previously unknown negative side effects. A rise in cell size, an increased adhesion to endothelial tissue as well as changes in the ion channel composition could lead to massive adhesion and transmigration of acute lymphoblastic leukemia (ALL) cells after radiotherapy. Drugs, which suppress specific integrin-β-1 mediated adhesion might reduce such negative side effects.

Ort: Darmstadt
Fachbereich(e)/-gebiet(e): 10 Fachbereich Biologie
10 Fachbereich Biologie > Applied Plant Sciences
DFG-Graduiertenkollegs > Graduiertenkolleg 1657 Molekulare und zelluläre Reaktionen auf ionisierende Strahlung
Hinterlegungsdatum: 30 Jul 2017 19:55
Offizielle URL: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/6614
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-66149
Gutachter / Prüfer: Thiel, Prof. Dr. Gerhard ; Laube, Prof. Dr. Bodo
Datum der Begutachtung bzw. der mündlichen Prüfung / Verteidigung / mdl. Prüfung: 14 Juli 2017
Alternatives oder übersetztes Abstract:
AbstractSprache
In dieser Arbeit wurden die Auswirkungen von ionisierender Strahlung (IR) auf native und leukämische Zellen des Immunsystems untersucht. Stimulation von frisch isolierten peripheren Blutlymphozyten (PBL) durch Mitogene wie Phytohämagglutinin (PHA-L) oder durch einen spezifischen Aktivator, welcher verschiedene Differenzierungsmarker quervernetzt, führt zu einer immunologischen Aktivierung von ruhenden T-Zellen. Eine solche Aktivierung führt zu einer starken Vergrößerung des Zelldurchmessers von ruhenden Lymphozyten und einer damit einhergehenden Veränderung der elektrophysiologischen Eigenschaften und der Zusammensetzung der verschiedenen Ionenkanäle in der Plasmamembran. In der vorliegenden Arbeit zeige ich, dass eine vergleichbare Vergrößerung dieser Zellen nach Bestrahlung mit niedrigen Dosen von Röntgenstrahlung eintritt. Diese Beobachtung weist auf eine durch ionisierende Strahlung ausgelöste Signalkaskade hin, welche in der Aktivierung oder Modulation des immunologischen Status von Lymphozyten resultiert. Dieses, durch ionisierende Strahlung ausgelöste, Phänomen wurde in der vorliegenden Arbeit im Detail anhand von Jurkat-Zellen untersucht. Diese sind immortalisierte T-Zell-Vorläuferzellen, welche von einem Patienten mit akuter lymphatischer Leukämie (ALL) gewonnen wurden. Die in dieser Arbeit vorgestellten Ergebnisse zeigen, dass ionisierende Strahlung in Jurkat-Zellen eine dosisabhängige Vergrößerung des Zelldurchmessers bewirkt. Diese Vergrößerung ist in Ausmaß und zeitlichem Ablauf mit der durch Immunstimulation ausgelösten Vergrößerung von frisch isolierten peripheren Blutlymphozyten vergleichbar. Die Vergrößerung des Zelldurchmessers beruht auf zwei unabhängigen Vorgängen: der Erste ist ein durch ionisierende Strahlung hervorgerufener Arrest in der G2 Zellzyklusphase, der Zweite ist mit einer Immunantwort verbunden. Der mit einer Immunantwort verbundene Vergrößerungs-vorgang, lässt sich ebenfalls durch eine extrazelluläre Zugabe von Wasserstoffperoxid auslösen und durch das immunsupressiv wirkende Zyklosporin A unterbinden. Die morphologischen Veränderungen der Jurkat-Zellen sind darüber hinaus mit einer Veränderung der elektro-physiologischen Eigenschaften einschließlich der Hochregulation eines kalziumabhängigen Kaliumkanals verbunden. Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass die Polypeptid-α-Kette des Interleukin-2-Rezeptors nach Bestrahlung exprimiert wird. Diese ist ein Marker für aktivierte T-Zellen und T-regulatorische Zellen. Adhäsionsexperimente und Einzelmolekül-mikroskopie zeigen darüber hinaus, dass ionisierende Strahlung eine verstärkte Zell-Zell- und Zell-Oberflächenadhäsion durch die Hochregulation und verstärkte Zusammenlagerung von Integrin-β-1 bewirkt. Alle durch ionisierende Strahlung hervorgerufenen genannten zellulären Effekte haben große Ähnlichkeit zu den durch Stimulation hervorgerufenen Effekten in peripheren Blutlymphozyten. Die Erkenntnis, dass ionisierende Strahlung in Zellen des Immunsystems eine Zelldurchmesservergrößerung, eine erhöhte Expression von Adhäsionsmolekülen und eine veränderte Ionenkanalzusammensetzung in der Plasmamembran bewirkt, führt zu der Annahme, dass ionisierende Strahlung eine Modulation des immunologischen Status dieser 12 III Zusammenfassung Zellen bewirken kann. Diese immunologische Modulation könnte erklären, warum die Strahlentherapie von Patienten mit chronischen Entzündungen oder Autoimmunerkrankungen wie beispielweise rheumatoider Arthritis mit niedrig dosierter ionisierender Strahlung zu einer Linderung der Krankheitssymptome und Beschwerden führt. Darüber hinaus könnte die Erkenntnis, dass die Integrin-β-1 vermittelte Adhäsion von Immunzellen nach Bestrahlung zunimmt, von klinischer Relevanz für die Behandlung von Leukämiepatienten sein, da die Behandlung dieser Krankheit oft eine Kombination von Chemotherapie und Strahlentherapie beinhaltet. Diese Strahlentherapie könnte jedoch noch weitere unbekannte negative Nebeneffekte haben. Anhand der in dieser Arbeit präsentierten Ergebnisse ist anzunehmen, dass diese Strahlentherapie zu einer Vergrößerung, Adhäsion und Transmigration durch Endothele sowie Veränderungen der elektrophysiologischen Eigenschaften der leukämischen Zellen bewirken kann. Dies könnte in einer massiven Adhäsion und Einwanderung der leukämischen Zellen resultieren. Medikamente, welche die Integrin-β-1 vermittelte Adhäsion unterbinden, könnten diese negativen Nebeneffekte vermindern.Deutsch
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