Unfried, Claudia (2008)
Zelluläre und molekulare Regulationsmechanismen des Melatonins in der Pars tuberalis (PT) und im Gehirn von Mäusen.
Technische Universität Darmstadt
Dissertation, Erstveröffentlichung

Kurzbeschreibung (Abstract)

Das ausschließlich bei Nacht synthetisierte und freigesetzte Melatonin übt als das zentrale Hormon der Dunkelheit eine wichtige Funktion innerhalb des circadianen Systems der Säugetiere aus. Darüber hinaus stellt Melatonin das wichtigste Signal bei saisonalen Prozessen dar. Die Übermittlung photoperiodischer Beleuchtungsverhältnisse erfolgt hauptsächlich über den spezifischen Melatoninrezeptor1a (MT1) in der hypophysären Pars tuberalis (PT). Bislang ist der Einfluss des Melatonins auf die Genexpression in der PT nur unzureichend untersucht. Daher wurde in dieser Arbeit zunächst eine vergleichende Mikroarray-Analyse der Genexpression in PT-Zellen von MT1-defizienten und dazugehörigen Wildtyp-Mäusen zu je einem Tag- und einem Nachtzeitpunkt durchgeführt. Insgesamt wurden zwölf potentiell Melatonin-abhängige Gene identifiziert, die mit Hilfe der in situ-Hybridisierung weiter charakterisiert wurden. Period1-Protein defiziente-Mäuse wurden in die weiteren Untersuchungen einbezogen, um zusätzlich den Einfluss des molekularen Uhrwerks auf die Genexpression in der PT zu untersuchen. Um den akuten Einfluss des Melatonins zu überprüfen, wurden Wildtyp-Mäuse am Tag mit Melatonin behandelt. Es zeigte sich, dass Melatonin in der PT der Maus nicht nur die Expression des gut charakterisierten Uhrengens Cryptochrom1 (Cry1) sondern auch des Thyroidea-Hormonrezeptor (Tshr) -Gens akut aktiviert, während es die Expression des Timout (Tim) -Gens und der beta-Untereinheit des Thyroidea-stimulierenden Hormons (Tshb) sowie des luteinisiernden Hormons (Lhb) akut inhibiert. Gleichzeitig wird die Expression von Tshb und Lhb durch den negativen Regulatorkomplex (bestehend aus Period- und Cryptochrom-Proteinen) und somit durch das molekulare Uhrwerk gehemmt. Die Ergebnisse deuten außerdem auf einen Langzeiteffekt des Melatonins auf die Expression des Albumin D-Element bindendem Protein (Dbp), des Neurodifferentiation (Neurod1), des neuronalen PAS Protein4 (Npas4) und des Riken 7530404M11 -Gens hin. Ein Tag/Nacht Unterschied in der Genexpression der beta-Untereinheit des follikel-stimulierenden Hormons (Fshb) wurde beobachtet, dieser wird jedoch nicht durch Melatonin oder das molekulare Uhrwerk beeinflusst. Untersuchungen der Genexpression in anderen Hirnarealen zeigten, dass Melatonin im Nucleus arcuatus die Expression des Proopiomelanocortin1 (Pomc1) -Gens akut aktiviert, aber anscheinend nur eine indirekte Wirkung auf die Expression des Östrogenrezeptors-alpha (Esr1) -Gens ausübt. Darüber hinaus zeigen die Daten einen Langzeiteffekt des Melatonins auf die Dbp-Expression in der Ependymschicht des III. Ventrikels sowie in den Nuclei habenulares und im Gyrus dentatus des Hippocampus. Über einen ähnlichen Langzeiteffekt könnte Melatonin auch die Npas4-Expression in der Cornus ammonis1 und 3 (CA1 und CA3) Region des Hippocampus beeinflussen. Im Gegensatz dazu ist der Tag/Nacht Unterschied der Dbp-Expression in den Kernregionen der CA1 und CA3 des Hippocampus unabhängig von Melatonin oder dem molekularen Uhrwerk. Die Befunde belegen, dass die PT der Maus ein gut geeignetes Modellsystem zum Studium der Melatoninwirkung auf die Genexpresion darstellt. Es zeigte sich, dass Melatonin nicht nur das molekulare Uhrwerk sondern auch direkt endokrine Prozesse in der PT beeinflusst. Die in der Arbeit dargestellte Steuerung der Genexpression durch Melatonin in der PT und in verschiedenen anderen Hirnarealen untermauert die Bedeutung dieses Hormons im circadianen System. Ferner zeigen die Daten, dass Melatonin einen differentiellen Einfluss auf die Genexpression hat und sorgen dadurch für ein besseres Verständnis der komplexen Wirkungsweise des Hormons im neuronalen und neuroendokrinen System.

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