Die Alzheimer-Demenz (AD) ist eine verheerende, neurodegenerative Funktionsstörung, die die häufigste Form der Demenz darstellt und etwa 5% der Bevölkerung über 65 in Europa befällt. Bekannte Symptome in der frühen Krankheitsphase sind die Beeinträchtigung des Kurzzeitgedächtnisses, Orientierungslosigkeit, Aphemie sowie eine generelle Verschlechterung der Wahrnehmung. Laut Schätzungen der Weltgesundheitsbehörde leiden 37 Millionen Menschen weltweit an einer Demenz: 18 Millionen davon an AD. Trotz gewaltiger Forschungsbemühungen gibt es keine Kausaltherapie für die AD. Histopathologische Kennzeichen sind die extrazellulären Plaques, die aus amyloiden β-Peptiden (Aβ) bestehen sowie die Neurofibrillären Bündel, die in den Gehirnen von Alzheimerpatienten gefunden wurden. Aβ wird durch die sequentielle Spaltung des amyloiden Vorläuferproteins (APP) durch zwei Aspartylproteasen, β- and γ-Sekretase, erzeugt. Eine Intramembranspaltung durch die γ-Sekretase erfolgt mit geringer Sequenzspezifität und resultiert in verschiedenen Aβ-Fragmenten unterschiedlicher Länge, vorwiegend Aβ40, Aβ42 und etwas Aβ38. Aβ42 neigt am stärksten zur Aggregation und man nimmt an, dass es die Amyloidkaskade, eine pathologische Abfolge an neurotoxischen Abläufen, die zur Neurodegeneration und schließlich zur AD führt, auslöst. Die γ-Sekretase stellt durch die Freisetzung von Aβ ein attraktives Zielmolekül für eine Kausaltherapie von AD dar. Die vorliegende Arbeit beschreibt das Design, die Synthese und die biologische Wirkuntersuchung von γ-Sekretasemodulatoren, Affinitätsproben und Photoaffinitätsmarkern. Epidemiologische Studien implizieren einen engen Zusammenhang zwischen einem längerfristigen Einsatz von nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs) und einem verminderten Risiko für AD. Folglich wurden Cyclooxygenaseinhibitoren (COX-Inhibitoren) wie Flurbiprofen, Sulindac-Sulfoxid und Meclofenaminsäure in Amide und Ester umgewandelt and postuliert, dass die Modifizierung der Säurefunktion die COX-inhibierende Aktivität verringert und die γ-Sekretase-modulierende Aktivität erhöht. Die Umwandlung der Säurefunktion dieser COX-Inhibitoren in ihre Amide oder Ester resultierte entweder in inverser Modulation oder in einer vollständigen Hemmung. Weitere Bemühungen wurden schließlich auf Carprofen, einem COX-2-Inhibitor, zugelassen für den Einsatz bei Hunden und Kühen, gerichtet. Eine N-Substitution von Carprofen resultierte in potenten Modulatoren der γ-Sekretase, und die Verbindungen zeigten nur eine geringe oder keine Wirkung auf die γ-Sekretase-Spaltung der ε-Schnittstelle. Mit dem Wissen um die Bedeutung der N-Substitution von Carprofen und der Notwendigkeit der freien Säure auf die γ-Sekretase-Modulation wurde eine Serie an N-substituierten Carbazolyloxy-Ethansäuren synthetisiert. Wie erwartet stellten sie sich als effektive Modulatoren der γ-Sekrase heraus und zeigten keine oder nur eine geringe Wirkung auf die γ-Sekretase-Spaltung der ε-Schnittstelle. Weiterhin wurde ein analoges Derivat des LXR-Agonisten TO-901317 synthetisiert. Die Hexafluormethanol-Funktion wurde jedoch durch eine Oxyethansäure ersetzt um einen Modulator der γ-Sekretase zu erhalten. Wie erwartet änderte die Einführung der Säurefunktion die Wirkungsweise der γ-Sekretase von inverser zu normaler Modulation. Um die Bindungsstelle durch Immunpräzipitationsexperimente zu bestimmen, wurde eine Serie an von NSAIDs abgeleiteten Affinitätslabeln synthetisiert. Ein von Flurbiprofen abgeleiteter Photoaffinitätsmarker markierte zwar den aktiven γ-Sekretasekomplex dosisabhänging, jedoch gelang wegen unspezifischer Bindung nicht den direkten Bindungspartner zu identifizieren. Flurbiprofen- und DAPT-abgeleitete Photoaffinitätslabel wurden hergestellt um die Bindungsstelle in der Nähe des aktiven Zentrums des γ-Sekretasekomplexes zu bestimmen Das Photoaffinitätsexperiment mit einer von Flurbiprofen abgeleiteten Photoaffinitätsprobe zeigte, dass es an das C-terminale Fragment von Presenilin (PS) bindet. Die DAPT-abgeleitete Photoaffinitätsprobe zeigte hingegen eine sehr schwache Bindung an PS, der aktive Zentrum der γ-Sekretase.