Kühl, Jochen Eduard Wilhelm (2008)
Synthese und Verwendung chiraler Sulfoximinauxiliare bei der Darstellung von Azabicyclo[3.3.0]octan-Peptidmimetika.
Technische Universität Darmstadt
Dissertation, Erstveröffentlichung

Kurzbeschreibung (Abstract)

Peptide übernehmen im menschlichen Organismus lebensnotwendige physiologische Funktionen. Wesentliche Voraussetzung für diese physiologische Funktion ist die komplementäre dreidimensionale Ausrichtung der Seitenketten der Effektoren und Rezeptoren durch die jeweiligen peptischen Rückgrate. Die peptidischen Strukturen, die diese Ausrichtung herbeiführen, stellen aber außerhalb der nativen Umgebung der Peptide deren „pharmakologische Achillesferse“ dar, da sie sowohl hydrolytisch als auch enzymatisch gespalten werden können. Aufgrund dessen sind nichtpeptidische Mimetika attraktive Ziele für die pharmazeutische Forschung. Ziel dieser Arbeit war, das von M. Reggelin et. al. entwickelte Sulfoximinauxiliar-gestützte Verfahren zur asymmetrischen Synthese hochfunktionalisierter Aza(oligo)cyclen strukturell und methodisch weiter zu entwickeln und auf die Synthese nichtpeptidischer Peptidmimetika anzuwenden. Im Rahmen eines Projektes zur Darstellung von NK1-Antagonisten konnten mit der Synthese von dreifach mit pharmakologisch interessanten Gruppen funktionalisierten Azabicyclooctanen wichtige Erkenntnisse für die Weiterentwicklung des Konzeptes der topologischen Mimikry von Peptiden durch Azabicyclen gewonnen werden. Nach der Auswertung dieser Erkenntnisse gelang die Darstellung von Diazabicyclooctanen als Grundgerüste für β-Turnmimetika konform zur Theorie von J. B. Ball et. al.. Für die Syntheseprojekte wurden Sulfoximinauxiliare oft in größeren Mengen benötigt. Um den Zeitaufwand für die Darstellung dieser Verbindungen zu minimieren, wurde die bisherige Auxiliarsynthesesequenz unter Anpassung der Methoden an die Ansatzgrößen bis an die Grenze des Labormaßstabes optimiert. Einen alternativen Ansatz zur Optimierung der Auxiliarsynthese bildeten Studien zur Etablierung von Kreuzkupplungen an elektronenreichen Sulfoximinen, im Rahmen derer neue Verfahren zur Darstellung elektronenreicher diastereo- und enantiomerenreiner Halogenmethylsulfoximine entwickelt wurden. Mit der Cyclisierung der Halogenmethylsulfoximine zu [1,3λ6,4]-Oxa-thiazin-3-oxiden wurden hoch effiziente Zugänge zu den ersten Vertretern einer neuen Klasse diastereo-und enantiomerenreiner heterocyclischer Sulfoximin-haltiger S,O-Acetale gefunden, die sich gegenüber anderen S,O-Acetalen durch eine leichtere Hydrolysierbarkeit auszeichnen. Somit wurde eine funktionalisierende Desulfurierung unter Ausbildung einer Aldehydfunktion möglich. Die zahlreichen strukturellen und methodischen Fortschritte, die in dieser Arbeit realisiert wurden, erlauben die Darstellung bisher unzugänglicher hochfunktionalisierter Azabicyclen. Somit gelang es, die Methode von M. Reggelin et. al. in Bezug auf die Herstellung von Peptidmimetika entscheidend zu verbessern.

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