Larbig, Gregor (2007)
Studien zur Identifizierung & Optimierung potentieller Wirkstoffe für die Behandlung von Morbus Alzheimer.
Technische Universität Darmstadt
Dissertation, Erstveröffentlichung

Kurzbeschreibung (Abstract)

Die Alzheimersche Krankheit ist eine fortschreitende Demenzerkrankung, die mit einer irreversiblen Abnahme der Gehirn- und Gedächtnisleistung einhergeht. Bislang ist die Erkrankung nicht heilbar, die Steigerung der Symptome lässt sich allerdings vorübergehend hinauszögern. Morbus Alzheimer ist im Wesentlichen eine Erkrankung des höheren Lebensalters, so dass unter Berücksichtigung der stetig steigenden Zahl der Altenbevölkerung in den industrialisierten Ländern eine dramatische Zunahme der Alzheimererkrankungen in naher Zukunft zu erwarten ist. Der Krankheitsverlauf geht mit zwei auffallenden molekularen Veränderungen im Hirngewebe einher. Zum einen handelt es sich um proteinhaltige Ablagerungen außerhalb der Nervenzellen, Plaques genannt, zum anderen um filamentöse Zusammenlagerungen des Proteins Tau in den Nervenzellen und deren signalleitenden Fortsätzen. Das in der Zellmembran verankerte Amyloid-Vorläuferprotein wird durch Einwirkung zweier Proteasen, der β- und γ-Sekretase in ein Aβ-Fragment zerlegt, welches, wenn es in ausreichender Menge vorhanden ist, zu Plaques zusammenlagern kann. In der Folge verändern sich auch die Eigenschaften der Tau-Proteine innerhalb der Nervenzellen. Sie verlieren ihre Affinität zu den physiologischen Partnern, den Mikrotubuli, verfilzen und bilden so die charakteristischen Neurofibrillären Bündel aus. Eine Strategie für eine kausale Therapie wird mit der Hemmung der β-Sekretase verfolgt. Die vorliegende Arbeit beschreibt in diesem Zusammenhang die Entwicklung einer Methode zur festphasenunterstützten Synthese einer Reihe potentieller β-Sekretase-Inhibitoren, so genannten Tetron- bzw. Tetramsäuren. Das Grundgerüst dieser Verbindungsklassen besitzt den Vorteil gegenüber den meisten bisher entwickelten potentiellen Wirkstoffen, dass es sich um nicht-peptidische Leitstrukturen handelt. Diese haben prinzipiell ein besseres pharmakologisches Profil als peptidische Inhibitoren, gerade dann, wenn es darum geht die Blut-Hirn-Schranke zu überwinden. Ein weiterer Ansatzpunkt, um den Verlauf der Alzheimerkrankheit zu stoppen, wird mit dem Blockieren der sehr komplexen γ-Sekretase verfolgt. Verschiedene Ergebnisse deuten darauf hin, dass die γ-Sekretase zur Familie der Aspartylproteasen zählt. Eine Röntgenstrukturanalyse blieb allerdings bislang versagt, weshalb die genaue Struktur des Enzyms fehlt. Um neue Erkenntnisse über Enzym und Hemmstoff zu erhalten, wird deshalb die Einführung säurelabiler Gruppen an verschiedenen Positionen eines bekannten γ-Sekretase-Inhibitor-Rückgrates untersucht. Wie bereits erwähnt, ist die Aggregation des Tau-Proteins ein pathologisches Hauptkennzeichen einer Alzheimererkrankung. Verbindungen, welche diese Zusammenlagerung verhindern bzw. bereits vorhandene Filamente auflösen, sind deshalb von großem Interesse in der Alzheimer-Wirkstoffentwicklung. Unter Verwendung einer speziellen Software gelang es, ein pharmakophores Modell für Tau-Aggregations- bzw. Tau-Depolymerisations-Inhibitoren zu erstellen. Durch virtuelles Screening konnte eine Substanzklasse identifiziert werden, die sowohl die Bildung der Neurofibrillären Bündel verhindert als auch bereits bestehende Tau-Aggregate wieder auflöst. Durch Synthese weiterer Verbindungen mit verschiedenen Strukturvariationen konnten die Ausgangsaktivitäten erheblich gesteigert werden. Zudem wurde bei ersten Cytotoxizitätsexperimenten verdeutlicht, dass es sich um eine für die Wirkstoffentwicklung vielversprechende Verbindungsklasse mit gutem pharmakologischem Profil handelt.

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