Hochsubstituierte Azabicyclo[3.3.0]octane als Peptidmimetika

Slavik, Stefan (2005)
Hochsubstituierte Azabicyclo[3.3.0]octane als Peptidmimetika.
Technische Universität Darmstadt
Dissertation, Erstveröffentlichung

URL / URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-5947

Kurzbeschreibung (Abstract)

Methoden zur asymmetrischen Synthese von Aza(poly)cyclen sind wertvolle Werkzeuge für das rationale Design potentieller Wirkstoffmoleküle. Im Rahmen dieser Arbeit sollte die von M. Reggelin entwickelte Sulfoximinauxiliar-basierte Methode zur asymmetrischen Synthese hochsubstituierter Aza(poly)cyclen strukturell und methodisch weiterentwickelt und auf die Synthese von potentiellen nichtpeptidischen Peptidmimetika angewandt werden. Im Hinblick auf mögliche Synthesen von Substanzbibliotheken wurde die Übertragung der aus γ-Hydroxyalkylierung und Michael-Addition bestehenden Synthesesequenz an lösliche Polymere untersucht. Hierbei konnte die Anknüpfung von Methylsulfoximin an Polyethylenglykolmonomethylether (MeOPEG) und lineares Polystyrol (NCPS) realisiert werden. Zwei enantio- und diastereomerenreine 2-Azabicyclo[3.3.0]octane wurden als Gerüste für potentielle Peptidmimetika in Mengen von je drei Gramm synthetisiert und die Synthesen der Edukte an die erforderlichen Mengen angepasst. Einer der Azabicyclen wurde zu zwei vollständig mit verschiedenen pharmakophoren Gruppen dekorierten potentiellen Neurokinin-Antagonisten umgesetzt. Eine Untersuchung des Einflusses der Temperatur während der γ-Hydroxyalkylierung auf die Stereoselektion zeigte, dass diese im untersuchten Temperaturbereich unabhängig ist. Dies steht im Einklang mit dem bislang favorisierten Mechanismus. Durch die Erhöhung der Reaktionstemperatur von –78 °C auf 0 °C ließen sich moderate bis erhebliche Verbesserungen der Ausbeute erreichen, in einem Fall wurde dadurch erst die Reaktion ermöglicht. Desweiteren wurden drei mit dieser Methode noch nicht realisierte Typen von Azacyclen dargestellt. Bei der Synthese eines Tetrahydrochinolin-Derivates beobachtete man eine bisher unbekannte, säurekatalysierte Cyclisierung zu -geschützten Azabicyclen. Die im Rahmen dieser Arbeit erlangten Ergebnisse erlauben die Synthese vorher nicht zugänglicher hochsubstituierter Azacyclen und konnten so die Methode, besonders im Hinblick auf die Synthese von Peptidmimetika, entscheidend erweitern.

Typ des Eintrags:

Dissertation

Erschienen:

2005

Autor(en):

Slavik, Stefan

Art des Eintrags:

Erstveröffentlichung

Titel:

Hochsubstituierte Azabicyclo[3.3.0]octane als Peptidmimetika

Sprache:

Deutsch

Referenten:

Schmidt, Prof. Dr. Boris

Berater:

Reggelin, Prof. Dr. Michael

Publikationsjahr:

16 August 2005

Ort:

Darmstadt

Verlag:

Technische Universität

Datum der mündlichen Prüfung:

7 April 2005

URL / URN:

urn:nbn:de:tuda-tuprints-5947

Kurzbeschreibung (Abstract):

Alternatives oder übersetztes Abstract:

Alternatives Abstract

Sprache

Methods for the asymmetric synthesis of aza(poly)cyclic compounds are valuable tools for the rational design of promising drug substances. Within the scope of this work the sulfoximine-auxiliary based method for the asymmetric synthesis of highly substituted aza(poly)cycles developed by M. Reggelin should be methodologically and structurally advanced and applied to the synthesis of potential nonpeptide peptidomimetics. Regarding the possible syntheses of compound libraries, the transfer of the reaction sequence consisting of γ-hydroxyalkylation and subsequent Michael-like addition onto soluble polymers was examined. Attachment of the important precursor methyl Sulfoximine onto poly(ethylene glycol) monomethyl ether (MeOPEG) and non crosslinked polystyrene (NCPS) was achieved. Two enantio- and diastereopure 2-azabicyclo[3.3.0]octanes were synthesized as scaffolds for potential peptide mimetics. One of these was fully decorated with different pharmacophoric groups to yield two potential Neurokinin antagonists. The influence of the temperature on the stereoselectivity of the γ-hydroxyalkylation was investigated and found to be independent in the studied interval, which is consistent with the favoured mechanism of stereoselection. These results allowed the rising of the reaction temperature from –78 °C to 0 °C, which led to moderate to significant improvements in yield. In one case it even permitted the reaction to take place, which gives rise to the hope thus to obtain azacycles that eluded synthesis so far. As a demonstration of the methods’ constitutional scope three previously not realized types of azacycles were synthesized. During the synthesis of a tetrahydroquinolin derivative a formerly unknown acid catalyzed cyclization, leading directly to -protected azacycles, was discovered. The results obtained within this work open new paths to the synthesis of formerly not obtainable azacycles and thus for the rational design of potential peptide mimetics.

Englisch

Sachgruppe der Dewey Dezimalklassifikatin (DDC):

500 Naturwissenschaften und Mathematik > 540 Chemie

Fachbereich(e)/-gebiet(e):

07 Fachbereich Chemie

Hinterlegungsdatum:

17 Okt 2008 09:22

Letzte Änderung:

26 Aug 2018 21:25

PPN:

Referenten:

Schmidt, Prof. Dr. Boris