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Chemical reaction networks in random environments

Sinzger-D'Angelo, Mark (2024)
Chemical reaction networks in random environments.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00028086
Dissertation, Erstveröffentlichung, Verlagsversion

Kurzbeschreibung (Abstract)

Cellular processes operate in context, rather than in isolation. To account for this heterogeneity, we consider the model class of chemical reaction networks (CRNs) with extrinsic noise (the environment), manifesting as additional stochasticity in the reaction rate constants. A joint description of subnetwork and environment is computationally heavy. Here, we attempt to marginally describe the subnetwork as if it was still embedded. This comes with the merit of attributing stochastic properties of the subnetwork to features of the environment. Additionally, the marginal description enables the estimation of information measures. To puzzle out how the cell makes reliable decisions in the presence of the environmental noise, we computationally target the path mutual information between environment and subnetwork. Namely, we consider the minimal Poisson channel, motivated by the reaction counters that sufficiently describe the CRN. For closed-form expressions and computational purposes, we require simplifying assumptions. Hence, a particular focus of this thesis lies on linear subnetworks in discrete state Markov environments and on general subnetworks in linear environments.

We contribute at different levels of the stochastic description: (i) At the level of moments, we generalize results from queuing theory about the exact stationary mean evaluation of linear CRNs in a discrete state Markov environments. Our analytic expression depends on the reaction rate constants of the linear subsystem, as well as the generator and stationary distribution of the Markov environment. We extend spectral decomposition results on intrinsic and extrinsic noise to the case of correlated environment components. (ii) We present Liouville master equations with boundary conditions for the probability evolution of a marginal CRN description via auxiliary statistics. Our method of the backward recurrence time parametrization (BReT-P) for piecewise-deterministic Markov processes (PDMP) introduces a standard form for the marginal description of CRNs via approximate filters. We derive generalized master equations for examples with a low number of species. (iii) At the process level, we formalize a subclass of PDMPs having Dirac measures at jump times, which we call Dirac-PDMPs. We offer an approximate marginal simulation algorithm based on optimal linear filtering.

For CRNs in a linear stationary environment, i.e., with exponential auto/cross-covariance function, we provide an approximate filter that is based on Snyder's optimal linear filtering for counting processes. By regarding the chemical reactions as events, we establish a link between CRNs in a linear environment and Hawkes processes, a class of self-exciting counting processes widely used in event analysis. We show that the Hawkes approximation is equivalently obtained via moment closure scheme or as the optimal linear approximation under the mean-square error. Furthermore, we use martingale techniques to provide results on the agreement of the Hawkes process and the exact marginal process in their second order statistics, i.e., covariance, auto/cross-correlation. Taking the Hawkes model as a reference, we attribute stochastic properties of the subnetwork to the linear or non-linear dynamics of the environment, respectively. We introduce an approximate marginal simulation algorithm and illustrate it in case studies.

The empirical results focus on structure switching of macromolecules and excursions. Macromolecules that are abundant in different conformations have been studied for gene expression models using thermodynamic ensembles. However, we include switching dynamics as the environmental component. With our model reduction approach, this inclusion does not increase the number of species. Thereby, we bridge a gap between structure kinetics and gene expression models, which can further improve our understanding of gene regulatory networks and facilitate genetic circuit design. For the modulation of translation by mRNA, we provide a method to quantify how mRNA structure dynamics contributes to translational heterogeneity. In a further set of applications we focus on the phenomenon of excursions, near-to-linear accumulation of a species in periods of a vanishing decay rate. We examine how this increases the stationary mean, attributing the increase to the zero state. We discuss a controller that mitigates the effect and evaluate the ability of the Hawkes model to capture excursions.

For estimating information-measures of the Poisson channel, we present an analytic approach that circumvents Monte Carlo sampling. This simulation-free estimation method is enabled by establishing the conditional intensity of counting processes and its asymptotic distribution as central quantitites. For the Poisson channel with binary Markov input, we express the mutual information as a Riemann integral. While in the classical result the capacity-achieving input favors the Off state, we in contrast report On-favoring regimes for lower-bounded average soujourn time in the On and Off states. Additionally, we provide evidence that among the binary inputs the exponential sojourn times are not optimal. Relaxing the exponential constraint of the binary input by allowing for multiple Off states, we discuss the information-theoretic advantage of cycling through several Off states.

Throughout, stochastic conditioning is used as the tool for model reduction. We take the two routes of conditioning on the environment and on the subnetwork. We present the equivalence of both routes in a unifying approach that uses the tower property on the Kolmogorov backward equation. Comparing different approximate filters for the structure switching environment, we shed light on their orthogonal strengths. We present doubts as to whether the presented model reduction strategies can resolve the curse of dimensionality of CRNs compared to the Doob-Gillespie algorithm. Overall, we contribute to the model reduction, marginal simulation, computation of information-measures and attribution theory for CRNs in random environments.

Typ des Eintrags: Dissertation
Erschienen: 2024
Autor(en): Sinzger-D'Angelo, Mark
Art des Eintrags: Erstveröffentlichung
Titel: Chemical reaction networks in random environments
Sprache: Englisch
Referenten: Köppl, Prof. Dr. Heinz ; Stannat, Prof. Dr. Wilhelm
Publikationsjahr: 22 November 2024
Ort: Darmstadt
Kollation: 189 Seiten
Datum der mündlichen Prüfung: 19 Juli 2024
DOI: 10.26083/tuprints-00028086
URL / URN: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/28086
Kurzbeschreibung (Abstract):

Cellular processes operate in context, rather than in isolation. To account for this heterogeneity, we consider the model class of chemical reaction networks (CRNs) with extrinsic noise (the environment), manifesting as additional stochasticity in the reaction rate constants. A joint description of subnetwork and environment is computationally heavy. Here, we attempt to marginally describe the subnetwork as if it was still embedded. This comes with the merit of attributing stochastic properties of the subnetwork to features of the environment. Additionally, the marginal description enables the estimation of information measures. To puzzle out how the cell makes reliable decisions in the presence of the environmental noise, we computationally target the path mutual information between environment and subnetwork. Namely, we consider the minimal Poisson channel, motivated by the reaction counters that sufficiently describe the CRN. For closed-form expressions and computational purposes, we require simplifying assumptions. Hence, a particular focus of this thesis lies on linear subnetworks in discrete state Markov environments and on general subnetworks in linear environments.

We contribute at different levels of the stochastic description: (i) At the level of moments, we generalize results from queuing theory about the exact stationary mean evaluation of linear CRNs in a discrete state Markov environments. Our analytic expression depends on the reaction rate constants of the linear subsystem, as well as the generator and stationary distribution of the Markov environment. We extend spectral decomposition results on intrinsic and extrinsic noise to the case of correlated environment components. (ii) We present Liouville master equations with boundary conditions for the probability evolution of a marginal CRN description via auxiliary statistics. Our method of the backward recurrence time parametrization (BReT-P) for piecewise-deterministic Markov processes (PDMP) introduces a standard form for the marginal description of CRNs via approximate filters. We derive generalized master equations for examples with a low number of species. (iii) At the process level, we formalize a subclass of PDMPs having Dirac measures at jump times, which we call Dirac-PDMPs. We offer an approximate marginal simulation algorithm based on optimal linear filtering.

For CRNs in a linear stationary environment, i.e., with exponential auto/cross-covariance function, we provide an approximate filter that is based on Snyder's optimal linear filtering for counting processes. By regarding the chemical reactions as events, we establish a link between CRNs in a linear environment and Hawkes processes, a class of self-exciting counting processes widely used in event analysis. We show that the Hawkes approximation is equivalently obtained via moment closure scheme or as the optimal linear approximation under the mean-square error. Furthermore, we use martingale techniques to provide results on the agreement of the Hawkes process and the exact marginal process in their second order statistics, i.e., covariance, auto/cross-correlation. Taking the Hawkes model as a reference, we attribute stochastic properties of the subnetwork to the linear or non-linear dynamics of the environment, respectively. We introduce an approximate marginal simulation algorithm and illustrate it in case studies.

The empirical results focus on structure switching of macromolecules and excursions. Macromolecules that are abundant in different conformations have been studied for gene expression models using thermodynamic ensembles. However, we include switching dynamics as the environmental component. With our model reduction approach, this inclusion does not increase the number of species. Thereby, we bridge a gap between structure kinetics and gene expression models, which can further improve our understanding of gene regulatory networks and facilitate genetic circuit design. For the modulation of translation by mRNA, we provide a method to quantify how mRNA structure dynamics contributes to translational heterogeneity. In a further set of applications we focus on the phenomenon of excursions, near-to-linear accumulation of a species in periods of a vanishing decay rate. We examine how this increases the stationary mean, attributing the increase to the zero state. We discuss a controller that mitigates the effect and evaluate the ability of the Hawkes model to capture excursions.

For estimating information-measures of the Poisson channel, we present an analytic approach that circumvents Monte Carlo sampling. This simulation-free estimation method is enabled by establishing the conditional intensity of counting processes and its asymptotic distribution as central quantitites. For the Poisson channel with binary Markov input, we express the mutual information as a Riemann integral. While in the classical result the capacity-achieving input favors the Off state, we in contrast report On-favoring regimes for lower-bounded average soujourn time in the On and Off states. Additionally, we provide evidence that among the binary inputs the exponential sojourn times are not optimal. Relaxing the exponential constraint of the binary input by allowing for multiple Off states, we discuss the information-theoretic advantage of cycling through several Off states.

Throughout, stochastic conditioning is used as the tool for model reduction. We take the two routes of conditioning on the environment and on the subnetwork. We present the equivalence of both routes in a unifying approach that uses the tower property on the Kolmogorov backward equation. Comparing different approximate filters for the structure switching environment, we shed light on their orthogonal strengths. We present doubts as to whether the presented model reduction strategies can resolve the curse of dimensionality of CRNs compared to the Doob-Gillespie algorithm. Overall, we contribute to the model reduction, marginal simulation, computation of information-measures and attribution theory for CRNs in random environments.

Alternatives oder übersetztes Abstract:
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Zelluläre Prozesse finden nicht isoliert sondern vielmehr in einem Zusammenhang statt. Um diese Heterogenität zu berücksichtigen, betrachten wir die Modellklasse der chemischen Reaktionsnetzwerke mit äußerem Rauschen (der Umgebung), das sich als zusätzliche Stochastizität in den Reaktionsratenkonstanten äußert. Eine gemeinsame Beschreibung von Teilnetzwerk und Umgebung ist rechenaufwendig. Hier versuchen wir das Teilnetzwerk marginal zu beschreiben, als wäre es noch eingebettet. Das bringt den Vorteil mit sich, stochastische Eigenschaften des Teilnetzwerks den Eigenschaften der Umgebung zuzuschreiben. Die marginale Beschreibung ermöglicht darüber hinaus die Berechnung von Informationsgrößen. Um auszutüfteln wie die Zelle in der Anwesenheit von Umgebungsrauschen zuverlässige Entscheidungen trifft, zielen wir rechnerisch auf die Berechnung der Pfadinformation zwischen Umgebung und Teilnetzwerk ab. Dazu betrachten wir den Poissonkanal, der durch die Reaktionszähler, die das CRN hinreichend beschreiben, motiviert ist. Für geschlossene Ausdrücke und zu Berechnungszwecken brauchen wir vereinfachende Annahmen. Folglich liegt ein besonderer Fokus der Dissertation auf linear Teilnetzwerken in diskretwertigen Markov-Umgebungen und auf allgemeinen Teilnetzwerken in linearer Umgebung.

Wir tragen auf mehreren Ebenen der stochastischen Beschreibung bei: (i) Auf der Ebene der Momente verallgemeinern wir Ergebnisse der Warteschlangentheorie zur exakten Berechnung des stationären Mittelwerts von linear Teilnetzwerken in diskretwertigen Markov-Umgebungen. Unsere Formel hängt von den Reaktionsratenkonstanten des linearen Teilnetzwerks ab, sowie vom Generator und der stationären Verteilung der Markov-Umgebung. Wir erweitern die Spektralzerlegungen in intrinsisches und extrinsischen Rauschen auf den Fall von korrelierten Umgebungskomponenten. (ii)~Wir präsentieren Liouville-Mastergleichungen mit Randbedingungen für den Wahrscheinlichkeitsverlauf einer marginalen CRN-Beschreibung mittels Hilfsstatistiken. Unsere Methode der Rückwärtsrekurrenz-zeit-Parametrisierung (BReT-P) für stückweise-deterministische Markov-Prozesse (PDMP) führt eine Standardform für die marginale CRN-Beschreibung mittels approximativer Filter ein. Wir leiten verallgemeinerte Mastergleichungen für Beispiele mit wenig Molekülarten her. (iii) Auf der Prozessebene, formalisieren wir eine PDMP-Unterklasse, die Dirac-Maße als Verteilung bei Sprüngen hat, welche wir Dirac-PDMP nennen. Wir führen einen approximativen Marginal-Simulationsalgo-rithmus an, der auf optimalem linearen Filtern basiert.

Für CRN in einer linear stationären Umgebung, d.h. mit Exponential-Auto/Kreuz-Kovarianz-funktion, geben wir einen approximativen Filter basierend auf Snyders optimalem linearen Filtern für Zählprozesse. Indem wir chemische Reaktionen als Ereignisse betrachten, stellen wir eine Verbindung zwischen CRN in einer linearen Umgebung und Hawkesprozessen her, einer Klasse selbstverstärkender Zählprozesse, die zur Analyse von Ereignissen gebräuchlich ist. Wir zeigen, dass man die Hawkes-Annäherung auf äquivalente Weise über ein Momentenschließungsverfahren und die optimale lineare Approximation bezüglich des mittleren quadratischen Fehlers erhält. Darüber hinaus nutzen wir Martingaltechniken um Ergebnisse zu präsentieren zur Übereinstimmung von Hawkesprozess und exaktem marginalem Prozess in ihren Statistiken zweiter Ordnung, d.h. Kovarianz und Auto/Kreuzkorrelation. Indem wir das Hawkesmodell als Referenz nehmen, schreiben wir stochastische Eigenschaften des Teilnetzwerks jeweils der linearen oder nicht-lineare Dynamik der Umgebung zu. Wir führen einen approximativen Marginal-Simulationsalgorithmus ein und verdeutlichen ihn in Fallstudien.

Die empirischen Ergebnisse konzentrieren sich auf die Konformationsänderungen von Makromolekülen und auf Exkursionen. Makromoleküle, die in verschiedenen Konformationen vorhanden sind, wurden für Genexpressionsmodelle unter der Benutzung thermodynamischer Ensembles erforscht. Wir hingegen beziehen die Dynamik der Konformationswechsel als Umgebungskomponente ein. Mit unserem Modellredukionsansatz erhöht diese Einbindung nicht die Zahl der Molekülarten. Damit überbrücken wir eine Lücke zwischen Strukturkinetik und Genexpressionsmodellen, was unser Verständnis von genregulatorischen Netzwerken verbessern und das Designen genetischer Schaltkreise erleichtern kann. Für die Modulation der Translation durch die mRNA quantifizieren wir, wie viel die Dynamik der mRNA-Struktur zur translationalen Heterogenität beiträgt. In weiteren Anwendungen konzentrieren wir uns auf das Phänomen von Exkursionen, nahezu linearen Anhäufungen von Molekülen in Phasen mit verschwindender Abbaurate. Wir erforschen wie dieses den stationären Mittelwert erhöht und führen diesen Anstieg auf den Zustand Null zurück. Wir besprechen einen Regler, der diesen Effekt abschwächt und werten die Fähigkeit des Hawkesmodells aus, Exkursionen adäquat abzubilden.

Um Informationsgrößen des Poissonkanals zu berechnen, stellen wir einen analytischen Ansatz vor, der die Monte-Carlo-Schätzung umgeht. Diese simulationslose Schätzmethode wird ermöglicht, indem wir unseren Augenmerk auf die bedingte Intensität von Zählprozessen und ihre asymptotische Verteilung als die zentralen Größen richten. Für den Poissonkanal mit binärem Markov-Eingabesignal, drücken wir die gegenseitige Information als Riemann-Integral aus. Während in den klassischen Resultaten das kapazitätsausschöpfende Eingabesignal den Off-Zustand bevorzugt, führen wir On-präferierende Bereiche für nach unten beschränkte mittlere Verweildauern in den On- und Off-Zuständen an. Zudem führen wir Evidenz dafür an, dass unter den binären Eingabesignalen die exponentiellen Verweildauern nicht optimal sind. Nachdem wir die Eponentialbedingung lockern, indem wir mehrere Off-Zustände zulassen, diskutieren wir den informationstheoretischen Vorteil des periodischen Durchlaufens mehrerer Off-Zustände.

Durchweg nutzen wir bedingte Wahrscheinlichkeiten als Werkzeug zur Modellreduktion. Wir schlagen zwei Wege, das Bedingen auf die Umgebung und auf das Teilnetzwerk, ein. Wir zeigen die Äquivalenz beider Wege in einer vereinenden Betrachtungsweise, die die Turmeigenschaft auf die Kolmogorov-Rückwärts-Gleichung anwendet. Indem wir verschiedene approximative Filter für die konformationsändernde Umgebung vergleichen, beleuchten wir ihre gegensätzlichen Stärken. Wir führen Zweifel an hinsichtlich der Frage ob die dargestellten Modellreduktionsstrategien den Fluch der Dimensionalität von CRN auflösen kann verglichen mit dem Doob-Gillespie-Algorithmus. Zusammenfassend tragen wir zur Modellreduktion, marginalen Simulation, Berechnung von Informationsgrößen und Attributionstheorie für CRN in zufälliger Umgebung bei.

Deutsch
Status: Verlagsversion
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-280863
Sachgruppe der Dewey Dezimalklassifikatin (DDC): 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 510 Mathematik
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
600 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften > 621.3 Elektrotechnik, Elektronik
Fachbereich(e)/-gebiet(e): 18 Fachbereich Elektrotechnik und Informationstechnik
18 Fachbereich Elektrotechnik und Informationstechnik > Self-Organizing Systems Lab
Hinterlegungsdatum: 22 Nov 2024 10:06
Letzte Änderung: 27 Nov 2024 08:45
PPN:
Referenten: Köppl, Prof. Dr. Heinz ; Stannat, Prof. Dr. Wilhelm
Datum der mündlichen Prüfung / Verteidigung / mdl. Prüfung: 19 Juli 2024
Export:
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