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Investigation of SAFit2 as a potential treatment option for nerve injury- and chemotherapy-induced neuropathic pain

Wedel, Saskia (2023)
Investigation of SAFit2 as a potential treatment option for nerve injury- and chemotherapy-induced neuropathic pain.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00026434
Dissertation, Erstveröffentlichung, Verlagsversion

Kurzbeschreibung (Abstract)

Neuropathic pain describes a pathological and often chronic pain state that affects around 10% of the world population. The pathological pain arises after nerve lesions which are caused by diverse etiologies, encompassing diseases, medical conditions, and interventions. However, current and recommended treatment strategies carry a high risk of adverse effects and are inefficient in many cases. Consequently, the demand of novel targets and drug candidates for neuropathic pain emerges. In line with this, the focus of this thesis is set on the investigation of SAFit2, a selective FKBP51 inhibitor, as novel treatment option for nerve injury- and chemotherapy-induced neuropathic pain. In the first part of this thesis, the influence of SAFit2 on nerve injury-induced neuropathic pain and the underlying mechanisms was assessed in a spared nerve injury mouse model. The results showed that SAFit2 ameliorates mechanical hypersensitivity as it diminishes excessive neuroinflammation after nerve injury. More specifically, SAFit2 counteracted an enhanced NF-κB activation and thereby reduced immune cell infiltration as well as pro-inflammatory cytokine and chemokine levels in dorsal root ganglia and spinal cord of nerve injured mice. However, SAFit2 did not impair the immune cell distribution and resolution of inflammation at the site of injury, the sciatic nerve. Besides this, SAFit2 desensitized the pain-mediating ion channel TRPV1 in primary sensory neurons by enhancing the activity of calcineurin, resulting in a reduction of TRPV1-mediated calcium transients. In consequence, SAFit2 decreased the release of the pro-inflammatory neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP) as downstream event, leading to a reduction of exacerbated pain transmission and neuroinflammation after nerve injury. In the second part of this thesis, the impact of SAFit2 on lipid distribution was assessed in a spared nerve injury mouse model, since lipids represent crucial mediators in pain. Interestingly, SAFit2 restored lipid levels after nerve injury, especially levels of the C16 dihydroceramide in dorsal root ganglia. Like SAFit2, C16 dihydroceramide desensitized the pain-mediating ion channel TRPV1 in primary sensory neurons as well as reduced the CGRP release from primary sensory neurons. In line with this, C16 dihydroceramide alleviated acute thermal hypersensitivity in a capsaicin mouse model, indicating its anti-nociceptive properties. In the third part of this thesis, the effect of SAFit2 on chemotherapy-induced neuropathic pain, especially paclitaxel-induced neuropathic pain, was evaluated in a multiple low dose mouse model. The data demonstrated that SAFit2 efficiently ameliorates paclitaxel-induced mechanical hypersensitivity. Moreover, SAFit2 counteracted paclitaxel-mediated spinal cord gliosis since it reduced the activation of astrocytes and microglia, as well as the levels of pain-mediating chemokines in the spinal cord. Beside the immunological component, the analysis of lipids revealed that SAFit2 increases anti-inflammatory and pro-resolving oxylipin levels in dorsal root ganglia and spinal cord after paclitaxel treatment. These results crucially expand our mechanistic understandings as well as identify how SAFit2 alleviates paclitaxel-induced neuropathic pain and decreases pain contributing processes. In summary, these insights reveal promising analgesic properties of SAFit2 in the context of nerve injury- and paclitaxel-induced neuropathic pain. Furthermore, SAFit2 mediated a neuropathic pain relief by restoring injury-altered lipid levels and addressing several underlying neuroinflammatory mechanisms. However, the bioavailability and selectivity of SAFit2 has to be improved for preclinical and clinical usage. Based on this, SAFit2 constitutes as novel and promising lead compound and drug precursor for the treatment of nerve injury- and paclitaxel-induced neuropathic pain.

Typ des Eintrags: Dissertation
Erschienen: 2023
Autor(en): Wedel, Saskia
Art des Eintrags: Erstveröffentlichung
Titel: Investigation of SAFit2 as a potential treatment option for nerve injury- and chemotherapy-induced neuropathic pain
Sprache: Englisch
Referenten: Thiel, Prof. Dr. Gerhard ; Sisignano, PD Dr. Marco
Publikationsjahr: 14 Dezember 2023
Ort: Darmstadt
Kollation: VI, 216, V Seiten
Datum der mündlichen Prüfung: 31 Oktober 2023
DOI: 10.26083/tuprints-00026434
URL / URN: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/26434
Kurzbeschreibung (Abstract):

Neuropathic pain describes a pathological and often chronic pain state that affects around 10% of the world population. The pathological pain arises after nerve lesions which are caused by diverse etiologies, encompassing diseases, medical conditions, and interventions. However, current and recommended treatment strategies carry a high risk of adverse effects and are inefficient in many cases. Consequently, the demand of novel targets and drug candidates for neuropathic pain emerges. In line with this, the focus of this thesis is set on the investigation of SAFit2, a selective FKBP51 inhibitor, as novel treatment option for nerve injury- and chemotherapy-induced neuropathic pain. In the first part of this thesis, the influence of SAFit2 on nerve injury-induced neuropathic pain and the underlying mechanisms was assessed in a spared nerve injury mouse model. The results showed that SAFit2 ameliorates mechanical hypersensitivity as it diminishes excessive neuroinflammation after nerve injury. More specifically, SAFit2 counteracted an enhanced NF-κB activation and thereby reduced immune cell infiltration as well as pro-inflammatory cytokine and chemokine levels in dorsal root ganglia and spinal cord of nerve injured mice. However, SAFit2 did not impair the immune cell distribution and resolution of inflammation at the site of injury, the sciatic nerve. Besides this, SAFit2 desensitized the pain-mediating ion channel TRPV1 in primary sensory neurons by enhancing the activity of calcineurin, resulting in a reduction of TRPV1-mediated calcium transients. In consequence, SAFit2 decreased the release of the pro-inflammatory neuropeptide calcitonin gene-related peptide (CGRP) as downstream event, leading to a reduction of exacerbated pain transmission and neuroinflammation after nerve injury. In the second part of this thesis, the impact of SAFit2 on lipid distribution was assessed in a spared nerve injury mouse model, since lipids represent crucial mediators in pain. Interestingly, SAFit2 restored lipid levels after nerve injury, especially levels of the C16 dihydroceramide in dorsal root ganglia. Like SAFit2, C16 dihydroceramide desensitized the pain-mediating ion channel TRPV1 in primary sensory neurons as well as reduced the CGRP release from primary sensory neurons. In line with this, C16 dihydroceramide alleviated acute thermal hypersensitivity in a capsaicin mouse model, indicating its anti-nociceptive properties. In the third part of this thesis, the effect of SAFit2 on chemotherapy-induced neuropathic pain, especially paclitaxel-induced neuropathic pain, was evaluated in a multiple low dose mouse model. The data demonstrated that SAFit2 efficiently ameliorates paclitaxel-induced mechanical hypersensitivity. Moreover, SAFit2 counteracted paclitaxel-mediated spinal cord gliosis since it reduced the activation of astrocytes and microglia, as well as the levels of pain-mediating chemokines in the spinal cord. Beside the immunological component, the analysis of lipids revealed that SAFit2 increases anti-inflammatory and pro-resolving oxylipin levels in dorsal root ganglia and spinal cord after paclitaxel treatment. These results crucially expand our mechanistic understandings as well as identify how SAFit2 alleviates paclitaxel-induced neuropathic pain and decreases pain contributing processes. In summary, these insights reveal promising analgesic properties of SAFit2 in the context of nerve injury- and paclitaxel-induced neuropathic pain. Furthermore, SAFit2 mediated a neuropathic pain relief by restoring injury-altered lipid levels and addressing several underlying neuroinflammatory mechanisms. However, the bioavailability and selectivity of SAFit2 has to be improved for preclinical and clinical usage. Based on this, SAFit2 constitutes as novel and promising lead compound and drug precursor for the treatment of nerve injury- and paclitaxel-induced neuropathic pain.

Alternatives oder übersetztes Abstract:
Alternatives AbstractSprache

Neuropathische Schmerzen beschreiben einen pathologischen und oft chronischen Schmerzzustand, der bis zu 10% der Weltbevölkerung betrifft. Hervorgerufen wird der neuropathische Schmerz durch Nervenschäden, die durch verschiedene Auslöser wie Krankheiten, medizinische Eingriffe und Vorfälle verursacht werden. Jedoch weisen derzeitig empfohlenen Behandlungsstrategien eine geringe Wirksamkeit sowie ein hohes Risiko für Nebenwirkungen auf. Folglich gibt es einen großen Bedarf an neuen Zielstrukturen sowie neuen Medikamenten für die Therapie von neuropathischen Schmerzen. Basierend darauf wurde in dieser Arbeit der selektive FKBP51 Inhibitor und potentielle Arzneimittelvorläufer SAFit2 im Kontext neuropathischer Schmerzen untersucht, die durch Nervenverletzung oder Chemotherapie verursacht werden. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Einfluss von SAFit2 auf neuropathische Schmerzen nach Nervenverletzungen und die zugrundeliegenden Mechanismen in einem Mausmodell untersucht. Hierbei linderte SAFit2 die mechanische Hypersensitivität von Mäusen durch Verminderung der exzessiven Nervenentzündung. Mechanistisch betrachtet, wirkte SAFit2 einer verstärkten NF-κB Aktivierung entgegen und verringerte dadurch die Infiltration von Immunzellen sowie die Konzentration von proinflammatorischen Zytokinen und Chemokinen in den Spinalganglien und im Rückenmark. SAFit2 beeinträchtigte jedoch nicht die Auflösung der Entzündung an der Verletzungsstelle, dem Ischiasnerv. Außerdem desensibilisierte SAFit2 den schmerzvermittelnden Ionenkanal TRPV1 in primären sensorischen Neuronen, indem SAFit2 die Aktivität der Phosphatase Calcineurin verstärkte, was zu einer Verringerung des TRPV1 vermittelten Calciuminfluxes führte. Infolgedessen verringerte SAFit2 die Freisetzung des proinflammatorischen Neuropeptids calcitonin gene-related peptide (CGRP), wodurch die Schmerzübertragung nach Nervenverletzung verringert und eine neurogene Entzündung gemindert wurde. Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde die Wirkung von SAFit2 auf das Lipidprofil in neuronalen Geweben untersucht, da Lipide wichtige Schmerzmediatoren darstellen. Interessanterweise stellte eine SAFit2 Behandlung basale Lipidkonzentrationen nach Nervenverletzung wieder her, insbesondere die des C16 Dihydroceramids in den Spinalganglien. Die Charakterisierung des C16 Dihydroceramids zeigte in primären sensorischen Neuronen, dass das Lipid den schmerzvermittelnden TRPV1 Kanal ebenfalls desensibilisieren und die CGRP-Freisetzung von sensorischen Neuronen verringern kann. Weiterhin linderte das C16 Dihydroceramid die akute thermische Hypersensitivität in einem Capsaicin Mausmodell, was auf dessen anti-nozizeptive Eigenschaften hinweist. Im dritten Teil dieser Arbeit wurde die Wirkung von SAFit2 auf neuropathische Schmerzen nach Chemotherapie, insbesondere durch Paclitaxel induzierte neuropathische Schmerzen, in einem Mausmodell untersucht. Hierbei konnte gezeigt werden, dass SAFit2 die durch Paclitaxel verursachte mechanische Hypersensitivität wirksam lindern konnte. Darüber hinaus wirkte SAFit2 der Paclitaxel induzierten Spinalgliose entgegen, da es die Aktivierung von Astrozyten und Mikroglia sowie die Konzentration schmerzvermittelnder Chemokine im dorsalen Rückenmark reduzieren konnte. Neben der immunologischen Komponente ergab die Analyse des Lipidprofils, dass SAFit2 die Spiegel von entzündungshemmenden und - auflösenden Oxylipinen nach Paclitaxel Behandlung in den Spinalganglien und im Rückenmark erhöhen konnte. Diese Ergebnisse erweitern das mechanistische Verständnis entscheidend und identifizieren, inwiefern SAFit2 Paclitaxel induzierte neuropathische Schmerzen lindern und schmerzverursachende Prozesse verringern kann. Zusammenfassend zeigen diese Erkenntnisse vielversprechende analgetische Eigenschaften von SAFit2 im Kontext von Nervenverletzung und durch Paclitaxel hervorgerufener neuropathischer Schmerzen. SAFit2 linderte neuropathische Schmerzen, indem es durch Nervenverletzung veränderte Lipidspiegel wiederherstellte und mehrere zugrunde liegende neuroinflammatorische Mechanismen regulierte. Hingegen ist eine Verbesserung der Bioverfügbarkeit und Selektivität des Wirkstoffs SAFit2 für eine präklinische und klinische Anwendung notwendig. Auf dieser Grundlage stellt SAFit2 eine neue und vielversprechende Leitstruktur sowie einen möglichen Arzneimittelvorläufer für die Behandlung von Nervenverletzungen und Paclitaxel induzierten neuropathischen Schmerzen dar.

Deutsch
Status: Verlagsversion
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-264344
Sachgruppe der Dewey Dezimalklassifikatin (DDC): 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 500 Naturwissenschaften
500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Fachbereich(e)/-gebiet(e): 10 Fachbereich Biologie
10 Fachbereich Biologie > Plant Membrane Biophyscis (am 20.12.23 umbenannt in Biologie der Algen und Protozoen)
Hinterlegungsdatum: 14 Dez 2023 13:24
Letzte Änderung: 15 Dez 2023 09:49
PPN:
Referenten: Thiel, Prof. Dr. Gerhard ; Sisignano, PD Dr. Marco
Datum der mündlichen Prüfung / Verteidigung / mdl. Prüfung: 31 Oktober 2023
Export:
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