Kardiovaskuläre Erkrankungen, zu denen der Myokardinfarkt gehört, sind weltweit die führende Todesursache. Beim Myokardinfarkt kommt es zur Nekrose von Kardiomyozyten, was zu Entzündungen und Fibrose führt. Die Folgen sind ein Umbau des Gewebes und Narbengewebe, welche den Heilungsprozess beeinträchtigen und zu weiteren Erkrankungen wie Herzrhythmusstörungen und Herzinsuffizienz führen können. Erhöhte Blutkonzentrationen von myokardialem Troponin (cTnT und cTnI) und der Creatinkinase (CK-MB) sind zentrale Biomarker bei der Diagnostizierung eines Herzinfarktes. Zur Erkennung des kardialen Remodeling und der möglichen Folgeerkrankungen werden Interleukine, natiuretische Peptide, Matrixmetallopeptidasen und nichtkodierende RNAs erforscht. Ein verbessertes Verständnis der molekularen Prozesse bei Myokardinfarkt kann zur Entdeckung weiterer Biomarker oder zu weiteren Therapieoptionen nach Myokardinfarkt beitragen. Die induzierbare Stickoxidsynthase (iNOS) ist eine der drei NOS Isoformen, die Stickstoffmonoxid (NO) produzieren. iNOS wird durch Entzündungen oder Hypoxie induziert und die iNOS Expression wurde in Patienten mit diversen kardiovaskulären Erkrankungen nachgewiesen. Zur iNOS Expression im Myokardinfarkt gibt es bislang nur Tierstudien, die einen Beitrag der iNOS zur linksventrikulären Dysfunktion, fortschreitender Herzinsuffizienz, myokardialen Verletzungen und größeren Infarktnarben beschreiben. Diese schädlichen Effekte der iNOS werden der Reaktion von NO mit dem Superoxidanion (O2-) zugeschrieben, was die Entstehung von Peroxynitrit (ONOO-) zur Folge hat. Peroxynitrit hat wie alle Sauerstoffradiale eine Nitrierung oder Oxidierung der biologischen Umgebung zur Folge. Oxidativer bzw. nitrosativer Stress dieser Art schädigt die DNA, DNA-Reparaturenzyme und führt zu posttranslationalen Proteinmodifizierungen. Insbesondere Peroxynitrit führt zur Nitrosylierung von Tyrosinresten der Proteine, wodurch Nitrotyrosin entsteht. Des Weiteren aktiviert Peroxynitrit die Matrixmetallopeptidasen, was einen Ab- und Umbau der extrazellulären Matrix zur Folge hat, wodurch linksventrikuläres Remodeling entstehen kann. Dementsprechend stellt ein verbessertes Verständnis der Rolle der iNOS bei Myokardinfarkt einen wichtigen Baustein dar, für verbesserte Therapieoptionen, aber auch für die Entwicklung von Biomarkern für fortschreitende Herzinsuffizenz nach Myokardinfarkt. In der vorliegenden Doktorarbeit wurde zum ersten Mal die Rolle der iNOS im humanen Myokardinfarkt untersucht. Es wurden sowohl genetische, als auch zelluläre Methoden angewendet, um die iNOS Expression, sowie regulierende Faktoren der iNOS Expression zu bestimmen. Außerdem wurden Methoden etabliert, um den iNOS abhängigen oxidativen Stress zu messen. Die Ergebnisse der Arbeit weisen insbesondere auf die Unterschiede in der iNOS Expression zwischen Tiermodellen und humanem Myokardinfarkt hin. In einer ersten Studie lag der Fokus auf der Bestimmung und Quantifizierung der iNOS mRNA und des iNOS Proteins in postmortalen humanen Infarktherzen. Ein signifikanter Anstieg der iNOS mRNA in infarzierten und nicht infarzierten Regionen, im Vergleich zu gesunden Kontrollherzen wurde festgestellt. Zusätzlich wurde auch ein signifikanter Anstieg des iNOS Proteins in infarzierten und nicht-infarzierten Regionen beobachtet. Hauptsächlich wurden gewebeständige “M2” Makrophagen als die iNOS exprimierenden Zellen im humanen Myokardinfarkt festgestellt, zu einem kleineren Anteil fand sich die iNOS Expression auch in inflammatorischen “M1” Makrophagen. Dementsprechend war der signifikante Anstieg der iNOS Protein Expression in den infarzierten Regionen in den gewebeständigen Makrophagen zu finden. Die Kardiomyozyten wiesen dagegen keine iNOS Expression auf. Abschließend wurde eine Distanzanalyse zwischen iNOS+ und Nitrotyrosin+ Zellen durchgeführt, die einen Höchstwert an Nitrotyrosin+ Zellen im Umkreis von 10-15µm von iNOS exprimierenden Zellen aufwies. Damit ist von einem Aktivitätsradius der iNOS in diesem Umkreis auszugehen und der durch Nitrotyrosin nachgewiesene oxidative Stress möglicherweise auf iNOS zurückzuführen. In einer zweiten Studie wurden micro RNAs (miRNAs) als mögliche posttranskriptionale Regulatoren der iNOS Expression untersucht. In human Hepatozyten ist beschrieben, dass miR-939 die Zytokin-induzierte iNOS Protein Expression, sowie die NO-Synthese verringert. miR-21 ist die am stärksten exprimierte kardiale miRNA und vorranging in kardialen Makrophagen zu finden. Auch in Fibroblasten ist miR-21 exprimiert und reguliert die Proliferation der Fibroblasten. miR-30 ist herunterreguliert in hypoxischen Kardiomyozyten und in Infarktgewebe von Rattenherzen, um das Myokardium u.a. durch ein Inhibieren der Apoptose zu schützen. Die Expressionen von miR-939, miR-21 und miR-30e wurden gemessen und mit iNOS mRNA und Protein Expression korreliert. Die Ergebnisse zeigen eine signifikante Hochregulierung der miR-939, miR-21 und miR-30e in infarzierten und nicht-infarzierten Regionen der postmortalen humanen Infarktherzen im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Korrelationsanalysen zeigten eine signfikante Korrelation zwischen miR-939 Expression und der iNOS Genexpression in der Kontrollgruppe und den infarzierten Regionen. In der Kontrollgruppe war die Korrelation stärker ausgeprägt. Eine massive iNOS Aktivierung in den infarzierten Regionen könnte die Kapazität von miR-939 übersteigen, die iNOS Expression in Balance zu halten. miR-21 und miR-30e zeigten keinen Einfluss auf die iNOS Expression oder die Makrophagenpolarisierung. In einer dritten Studie wurde das iNOS Gen NOS2 genotypisiert auf den (CCTTT)n Längenpolymorphismus in der Promotorregion, den rs2779249, G>T Single Nukleotid Polymorphismus (SNP) -1026 Basenpaare (bp) vor Transkriptionsstart und den rs2297518, C>T SNP in Exon 16. Diese Polymorphismen beeinflussen die iNOS Expression und oxidativen Stress u.a. bei Vorhofflimmern und Bluthochdruck. In der Infarktgruppe wurde eine Häufung der NOS2 Risikopolymorphismen, wie längere (CCTTT)n Längenpolymorphismen und T-Allele an den Positionen rs2779249, G>T und rs2297518, C>T im Vergleich zur Kontrollgruppe gefunden. Zusätzlich wurde eine Anstieg an iNOS Protein gefunden, sowohl in der Kontroll- als auch in der Infarktgruppe, wenn NOS2 Risikopolymorphismen vorhanden waren. Serumkonzentrationen von Malondialdehyd (MDA), einem Marker für oxidativen Stress, von Kreatinin, einem unabhängigen Risikofaktor für und nach Myokardinfarkt, und von Nitrat/Nitrit (NOx), die die Aktivität der iNOS reflektieren, waren in der Infarktgruppe erhöht, im Vergleich zur Kontrollgruppe. Des Weiteren hatten homozygote Träger von längeren (CCTTT)n Längenpolymorphismen in der Infarktgruppe höhere Serum MDA Konzentrationen als heterozygote Träger oder homozygote Träger von kürzeren (CCTTT)n Längenpolymorphismen. Homozygote Träger des T-Allels an Position rs2779249, G>T zeigten in der Infarktgruppe erhöhte Serumkonzentrationen von Nitrat und Kreatinin. Das lässt auf einen Zusammenhang zwischen Serummarkern und NOS2 Risikopolymorphismen bei Myokardinfarkt schließen, dennoch wurde kein direkter Einfluss von NOS2 Risikopolymorphismen auf kardiale iNOS Level beobachtet. Zusammenfassend zeigt die vorliegende Doktorarbeit einen signifikanten Anstieg der iNOS Expression in postmortalen humanen Infarktherzen, die vorranging von den gewebeständigen “M2” Makrophagen ausgeht. Außerdem konnte ein Aktivitätsradius der iNOS im Umkreis von 10-15µm detektiert werden, in dem es zu einem Höchstwert an Nitrotyrosin+ Zellen kommt. miR-939 scheint die iNOS Expression posttranskriptional zu regulieren, aber bei Myokardinfarkt übersteigt die iNOS Aktivität den regulatorischen Effekt von miR-939. Des Weiteren gibt es eine Häufung von NOS2 Risikopolymorphismen in der Infarktgruppe, die die iNOS Protein Expression erhöhen. Das kann zu gesteigertem oxidativem Stress und einem kardialen Remodeling nach Myokardinfarkt führen. Die in der Infarktgruppe festgestellten erhöhten Serumkonzentrationen von MDA, Kreatinin und NOx konnten weder mit kardialer iNOS mRNA oder Protein Expression korreliert werden, allerdings scheinen längere (CCTTT)n Längenpolymorphismen und homozygote T Allele an Position rs2779249, G>T die Serummarker zu beeinflussen. Die Rolle der iNOS bei humanem Myokardinfarkt ist komplex, allerdings konnten wir gesteigerten oxidativen Stress im Gewebe nachweisen, der direkt auf die erhöhte iNOS Produktion zurückzuführen ist. Demnach könnte eine erhöhte iNOS Aktivität aufgrund gewisser Risikopolymorphismen den Heilungsprozess nach Myokardinfarkt beeinflussen, zu kardialem Remodeling führen und somit Folgeerkrankungen begünstigen wie eine chronische Herzinsuffizienz.