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The different functions of sEV-derived miR-574-5p in PGE2-dependent tumors correlate with the tetraspanin composition on the sEV envelope

Pröstler, Eva (2023)
The different functions of sEV-derived miR-574-5p in PGE2-dependent tumors correlate with the tetraspanin composition on the sEV envelope.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00024601
Dissertation, Erstveröffentlichung, Verlagsversion

Kurzbeschreibung (Abstract)

Small extracellular vesicles (sEV) are essential for intracellular communication in the tumor microenvironment (TME). They can transport biological molecules, such as proteins or nucleic acids, including microRNAs (miRs), a class of short non-coding RNAs. MiRs can exert various functions in gene regulation of target cells. This work aimed to elucidate the transferability of the diverse functions of miR-574-5p to different tumor models. For this purpose, the two prostaglandin E2 (PGE2)-dependent tumor types, non-small cell lung cancer (NSCLC) and neuroblastoma (NB), were investigated. In NSCLC, miR-574-5p regulates the microsomal prostaglandin E2 synthase 1 (mPGES-1)-dependent PGE2 synthesis, which contributes to tumor progression. At the intracellular level, miR-574-5p binds to the CUG-RNA binding protein 1 (CUGBP1), thereby upregulating the synthesis of mPGES-1 and its enzymatic product PGE2. In this thesis, this function of intracellular miR-574-5p was also shown in NB with 11q deletion. Furthermore, NB cells were shown to specifically secrete miR-574-5p into their sEV upon stimulation with PGE2, similar to NSCLC cells. The autocrine role of sEV-derived miR-574-5p in mPGES-1 regulation was not confirmed in NB. However, sEV-miR-574-5p derived from NB cells was shown to exert a novel paracrine role by specific upregulation of the differentiation marker α-smooth muscle actin (α-SMA) of fibroblasts in the TME via Toll-like receptors (TLR) 7/8. Another point investigated in this study was the influence of the tetraspanins CD9, CD63, and CD81 on the functional transfer of sEV-miR-574-5p. In both tumor types, NB and NSCLC, inhibition of specific tetraspanins was shown to alter the function of sEV-miR-574-5p. A difference in the rate of internalization of sEV was excluded as the cause of this functional change. The link between tetraspanins and the functional mediation of sEV-derived miRs is a novel and promising aspect of cancer research. Overall, this work revealed a new paracrine function of sEV-miR-574-5p, regulating the α-SMA levels of fibroblasts in the TME. Furthermore, the transferability of intracellular and extracellular miR-574-5p functions to different tumor models were analyzed. The interaction of miR-574-5p and CUGBP1 was shown to be transferable from NSCLC to NB, whereas the role of sEV-derived miR-574-5p differed. Investigating the transferability of miR functions to different tumor types is an important approach to maximize the therapeutic benefit of miRs with the least effort and the greatest impact.

Typ des Eintrags: Dissertation
Erschienen: 2023
Autor(en): Pröstler, Eva
Art des Eintrags: Erstveröffentlichung
Titel: The different functions of sEV-derived miR-574-5p in PGE2-dependent tumors correlate with the tetraspanin composition on the sEV envelope
Sprache: Englisch
Referenten: Saul, Dr. Meike Julia ; Süß, Prof. Dr. Beatrix
Publikationsjahr: 5 Oktober 2023
Ort: Darmstadt
Kollation: 123 Seiten
Datum der mündlichen Prüfung: 22 September 2023
DOI: 10.26083/tuprints-00024601
URL / URN: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/24601
Kurzbeschreibung (Abstract):

Small extracellular vesicles (sEV) are essential for intracellular communication in the tumor microenvironment (TME). They can transport biological molecules, such as proteins or nucleic acids, including microRNAs (miRs), a class of short non-coding RNAs. MiRs can exert various functions in gene regulation of target cells. This work aimed to elucidate the transferability of the diverse functions of miR-574-5p to different tumor models. For this purpose, the two prostaglandin E2 (PGE2)-dependent tumor types, non-small cell lung cancer (NSCLC) and neuroblastoma (NB), were investigated. In NSCLC, miR-574-5p regulates the microsomal prostaglandin E2 synthase 1 (mPGES-1)-dependent PGE2 synthesis, which contributes to tumor progression. At the intracellular level, miR-574-5p binds to the CUG-RNA binding protein 1 (CUGBP1), thereby upregulating the synthesis of mPGES-1 and its enzymatic product PGE2. In this thesis, this function of intracellular miR-574-5p was also shown in NB with 11q deletion. Furthermore, NB cells were shown to specifically secrete miR-574-5p into their sEV upon stimulation with PGE2, similar to NSCLC cells. The autocrine role of sEV-derived miR-574-5p in mPGES-1 regulation was not confirmed in NB. However, sEV-miR-574-5p derived from NB cells was shown to exert a novel paracrine role by specific upregulation of the differentiation marker α-smooth muscle actin (α-SMA) of fibroblasts in the TME via Toll-like receptors (TLR) 7/8. Another point investigated in this study was the influence of the tetraspanins CD9, CD63, and CD81 on the functional transfer of sEV-miR-574-5p. In both tumor types, NB and NSCLC, inhibition of specific tetraspanins was shown to alter the function of sEV-miR-574-5p. A difference in the rate of internalization of sEV was excluded as the cause of this functional change. The link between tetraspanins and the functional mediation of sEV-derived miRs is a novel and promising aspect of cancer research. Overall, this work revealed a new paracrine function of sEV-miR-574-5p, regulating the α-SMA levels of fibroblasts in the TME. Furthermore, the transferability of intracellular and extracellular miR-574-5p functions to different tumor models were analyzed. The interaction of miR-574-5p and CUGBP1 was shown to be transferable from NSCLC to NB, whereas the role of sEV-derived miR-574-5p differed. Investigating the transferability of miR functions to different tumor types is an important approach to maximize the therapeutic benefit of miRs with the least effort and the greatest impact.
Alternatives oder übersetztes Abstract:
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Kleine extrazelluläre Vesikel (sEV) sind für die intrazelluläre Kommunikation in der Tumormikroumgebung (TME) von wesentlicher Bedeutung. Sie können biologische Moleküle wie Proteine oder Nukleinsäuren transportieren, darunter auch mikroRNAs (miRs), eine Klasse kurzer nicht-kodierender RNAs. MiRs können verschiedene Funktionen bei der Genregulation in Empfängerzellen ausüben. Ziel dieser Arbeit war es, die Übertragbarkeit der vielfältigen Funktionen von miR-574-5p auf verschiedene Tumormodelle zu untersuchen. Zu diesem Zweck wurden die beiden Prostaglandin-E2 (PGE2) -abhängigen Tumorarten nicht-kleinzelliger Lungenkrebs (NSCLC) und Neuroblastom (NB) untersucht. Im NSCLC reguliert miR-574-5p die mikrosomale Prostaglandin-E2-Synthase 1 (mPGES-1)-abhängige PGE2-Synthese, die zur Tumorprogression beiträgt. Auf intrazellulärer Ebene bindet miR-574-5p an das CUG-RNA-bindende Protein 1 (CUGBP1), wodurch die Synthese von mPGES-1 und die seines enzymatischen Produkts PGE2 hochreguliert wird. In dieser Arbeit wurde diese Funktion der intrazellulären miR-574-5p auch bei NB mit 11q-Deletion bestätigt. Außerdem wurde gezeigt, dass NB-Zellen bei Stimulation mit PGE2 spezifisch miR-574-5p in ihre sEV sezernieren, ähnlich wie NSCLC-Zellen. Die autokrine Rolle von in sEV übermittelter miR-574-5p bei der Regulation von mPGES-1 wurde im NB nicht bestätigt. Allerdings wurde hier eine neuartige parakrine Rolle entdeckt, welche die sEV-miR-574-5p aus NB-Zellen ausübt, indem es über Toll-like-Rezeptoren (TLR) 7/8 spezifisch den Differenzierungsmarker α-smooth muscle actin (α-SMA) von Fibroblasten in der TME induziert. Ein weiterer Punkt, der in dieser Studie untersucht wurde, war der Einfluss der Tetraspanine CD9, CD63 und CD81 auf die Funktionsübertragung von sEV-miR-574-5p. Es zeigte sich, dass sowohl in NB als auch in NSCLC die Blockierung bestimmter Tetraspanine auf der sEV-Hülle zu einer Veränderung der Funktion von sEV-miR-574-5p führte. Eine Veränderung der Internalisierungsrate von sEV wurde als Ursache für diese Funktionsänderung ausgeschlossen. Die Verbindung zwischen Tetraspaninen und der funktionellen Vermittlung von sEV-vermittelten miRs ist ein neuer und vielversprechender Aspekt der Krebsforschung. Insgesamt wurde in dieser Arbeit eine neue parakrine Funktion von sEV-miR-574-5p aufgedeckt, welche den α-SMA-Spiegel von Fibroblasten im TME reguliert. Darüber hinaus wurde die Übertragbarkeit der intrazellulären und extrazellulären miR-574-5p-Funktionen auf verschiedene Tumormodelle analysiert. Es zeigte sich, dass die Interaktion zwischen miR 574 5p und CUGBP1 von NSCLC auf NB übertragbar ist, während die Rolle von sEV-übermittelter miR-574-5p unterschiedlich ist. Die Untersuchung der Übertragbarkeit von miR-Funktionen auf verschiedene Tumortypen ist ein wichtiger Ansatz, um den therapeutischen Nutzen von miRs mit dem geringsten Aufwand und der größten Wirkung zu maximieren.

Deutsch
Status: Verlagsversion
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-246018
Sachgruppe der Dewey Dezimalklassifikatin (DDC): 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Fachbereich(e)/-gebiet(e): 10 Fachbereich Biologie
10 Fachbereich Biologie > Extracellular vesicles / miRNA Research
Hinterlegungsdatum: 05 Okt 2023 12:05
Letzte Änderung: 06 Okt 2023 06:30
PPN:
Referenten: Saul, Dr. Meike Julia ; Süß, Prof. Dr. Beatrix
Datum der mündlichen Prüfung / Verteidigung / mdl. Prüfung: 22 September 2023
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