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Investigating the role of niche-derived secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) in human hematological malignancies

Burghardt, Ewelina Katarzyna (2023)
Investigating the role of niche-derived secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) in human hematological malignancies.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00023288
Dissertation, Erstveröffentlichung, Verlagsversion

Kurzbeschreibung (Abstract)

The dynamic interactions between hematopoietic stem cells (HSCs) and their surrounding bone marrow (BM) microenvironment have been shown to play an important role in the regulation of normal hematopoiesis, but were also implicated in the contribution to its deregulation and hematological malignancies. Therefore, the components of the BM niche, both cellular and non-cellular, and their role in the tumor formation, growth and treatment have been extensively studied in the past years.

Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) has been recognized as a multi-faceted matricellular glycoprotein involved in the regulation of essential cellular processes, including proliferation, migration, differentiation or adhesion. Moreover, the heterogeneous expression of SPARC is associated with various types of solid cancer. The role it plays in tumorigenesis appears to be complex and not well understood. A similar situation is observed in the context of hematological neoplasms. So far, however, no study has investigated the relevance of stromal SPARC in human acute myeloid/lymphoblastic leukemia (AML/ALL) and myelodysplastic syndromes (MDS) in vivo.

In the scope of this thesis, the function of niche-derived SPARC was explored in human hematological malignancies in an in vivo setting. Initially, using a CRISPR-modified mouse model, it was demonstrated that deficiency of niche-produced SPARC affects the behaviour of human leukemic cells in patient-derived xenograft (PDX) models. Interestingly, the absence of this protein appeared to have pleiotropic effects depending on the subtype of leukemia that was under investigation. The lack of niche-expression of SPARC led to an acceleration of a disease in case of MLLR-AML, while it significantly decreased the leukemic burden for CN-AML and relapsed pediatric B-ALL patient samples. Moreover, it was shown that the stromal-deficiency of SPARC affects the self-renewal capacity of leukemic stem cells in the diagnostic B-ALL samples.

The studies were further expanded to human MDS. Using fully-humanized BM in vitro models, the loss of SPARC expression, particularly in mesenchymal stromal cells (MSCs), was shown to increase the proliferation of MDS-derived hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) and sensitize these cells to the standard of care therapy. Importantly, these findings were also verified in in vivo PDX models of MDS.

Taken together, using solely human patient samples, the differential roles of stromal SPARC were uncovered in different hematological malignancies. The subsequent identification of mediators of SPARC effects in malignant cells may reveal new therapeutic targets that could contribute to improving the outcome for patients diagnosed with respective diseases.

Typ des Eintrags: Dissertation
Erschienen: 2023
Autor(en): Burghardt, Ewelina Katarzyna
Art des Eintrags: Erstveröffentlichung
Titel: Investigating the role of niche-derived secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) in human hematological malignancies
Sprache: Englisch
Referenten: Süß, Prof. Dr. Beatrix ; Jungnickel, Prof. Dr. Berit
Publikationsjahr: 2023
Ort: Darmstadt
Kollation: VIII, 105 Seiten
Datum der mündlichen Prüfung: 6 Juli 2021
DOI: 10.26083/tuprints-00023288
URL / URN: https://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/23288
Kurzbeschreibung (Abstract):

The dynamic interactions between hematopoietic stem cells (HSCs) and their surrounding bone marrow (BM) microenvironment have been shown to play an important role in the regulation of normal hematopoiesis, but were also implicated in the contribution to its deregulation and hematological malignancies. Therefore, the components of the BM niche, both cellular and non-cellular, and their role in the tumor formation, growth and treatment have been extensively studied in the past years.

Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) has been recognized as a multi-faceted matricellular glycoprotein involved in the regulation of essential cellular processes, including proliferation, migration, differentiation or adhesion. Moreover, the heterogeneous expression of SPARC is associated with various types of solid cancer. The role it plays in tumorigenesis appears to be complex and not well understood. A similar situation is observed in the context of hematological neoplasms. So far, however, no study has investigated the relevance of stromal SPARC in human acute myeloid/lymphoblastic leukemia (AML/ALL) and myelodysplastic syndromes (MDS) in vivo.

In the scope of this thesis, the function of niche-derived SPARC was explored in human hematological malignancies in an in vivo setting. Initially, using a CRISPR-modified mouse model, it was demonstrated that deficiency of niche-produced SPARC affects the behaviour of human leukemic cells in patient-derived xenograft (PDX) models. Interestingly, the absence of this protein appeared to have pleiotropic effects depending on the subtype of leukemia that was under investigation. The lack of niche-expression of SPARC led to an acceleration of a disease in case of MLLR-AML, while it significantly decreased the leukemic burden for CN-AML and relapsed pediatric B-ALL patient samples. Moreover, it was shown that the stromal-deficiency of SPARC affects the self-renewal capacity of leukemic stem cells in the diagnostic B-ALL samples.

The studies were further expanded to human MDS. Using fully-humanized BM in vitro models, the loss of SPARC expression, particularly in mesenchymal stromal cells (MSCs), was shown to increase the proliferation of MDS-derived hematopoietic stem/progenitor cells (HSPCs) and sensitize these cells to the standard of care therapy. Importantly, these findings were also verified in in vivo PDX models of MDS.

Taken together, using solely human patient samples, the differential roles of stromal SPARC were uncovered in different hematological malignancies. The subsequent identification of mediators of SPARC effects in malignant cells may reveal new therapeutic targets that could contribute to improving the outcome for patients diagnosed with respective diseases.

Alternatives oder übersetztes Abstract:
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Die dynamischen Interaktionen zwischen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) und der sie umgebenden Mikroumgebung des Knochenmarks (englisch: bone marrow, BM) spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei der Regulierung der normalen Hämatopoese. Bisherige Studien haben ebenfalls gezeigt, dass diese aber auch zu der Deregulierung der normalen Hämatopoese und zu hämatologischen Malignomen beitragen können. Aus diesem Grund wurden die Komponenten der BM-Nische, sowohl die zellulären als auch die nicht-zellulären, und ihre Rolle bei der Entstehung, dem Wachstum und der Behandlung von Tumoren in den letzten Jahren umfassend untersucht.

SPARC (englisch: secreted protein acidic and rich in cysteine) wurde als vielschichtiges matrizelluläres Glykoprotein identifiziert, welches an der Regulierung essentieller zellulärer Prozesse wie der Proliferation, Migration, Differenzierung oder der Adhäsion beteiligt ist. Darüber hinaus wird die heterogene Expression von SPARC mit verschiedenen Arten von soliden Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. Die Rolle, die SPARC bei der Tumorigenese spielt, scheint komplex und bisher nicht ausreichend ergründet zu sein. Eine ähnliche Situation wird auch im Zusammenhang mit hämatologischen Neoplasmen fesgestellt. Bisher hat jedoch keine Studie die Relevanz von stromalem SPARC bei menschlicher akuten myeloischen/lymphoblastischen Leukämie (AML/ALL) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) in vivo untersucht.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen Rollen von SPARC aus der Mikroumgebung in menschlichen hämatologischen Malignomen unter in vivo Bedingungen aufgedeckt. Zunächst konnte mit Hilfe eines CRISPR-modifizierten Mausmodells aufgezeigt werden, dass ein Mangel an nischenproduziertem SPARC das Verhalten menschlicher leukämischer Zellen in von Patienten abgeleiteten Xenotransplantationsmodellen beeinflusst. Interessanterweise schien das Fehlen dieses Proteins, abhängig vom untersuchten Subtyp der Leukämie, pleiotrope Effekte zu haben. Das Fehlen der Nischen-Expression von SPARC führte bei MLLR-AML zu einer Beschleunigung der Erkrankung, während es bei CN-AML und rezidivierten pädiatrischen B-ALL-Patientenproben die leukämische Belastung signifikant verringerte. Darüber hinaus zeigte sich, dass der stromale Mangel an SPARC die Selbsterneuerungskapazität der leukämischen Stammzellen in den diagnostischen B-ALL-Proben beeinflusst.

Die Studien wurden weiterhin auf menschliche MDS ausgeweitet. Unter Verwendung von vollständig humanisierten BM in vitro Modellen konnte aufgezeigt werden, dass der Verlust der SPARC-Expression, insbesondere in mesenchymalen Stromazellen (MSCs), die Proliferation von MDS hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen erhöht und diese Zellen für die Standard-Therapie sensibilisiert. Diese Ergebnisse konnten ebenfalls in in vivo Patienten abgeleiteten Xenotransplantationsmodellen von MDS verifiziert werden.

Insgesamt konnte unter Verwendung von ausschließlich menschlichen Patientenproben die unterschiedlichen Rollen von stromalem SPARC bei verschiedenen hämatologischen Malignomen aufgedeckt werden. Eine anschließende Identifizierung von Mediatoren der SPARC-Effekte in malignen Zellen könnte neue therapeutische Ziele aufzeigen, die zur Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit entsprechenden Erkrankungen beitragen können.

Deutsch
Status: Verlagsversion
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-232887
Sachgruppe der Dewey Dezimalklassifikatin (DDC): 500 Naturwissenschaften und Mathematik > 570 Biowissenschaften, Biologie
Fachbereich(e)/-gebiet(e): 10 Fachbereich Biologie
10 Fachbereich Biologie > RNA Biochemie
Hinterlegungsdatum: 14 Mär 2023 13:03
Letzte Änderung: 15 Mär 2023 05:59
PPN:
Referenten: Süß, Prof. Dr. Beatrix ; Jungnickel, Prof. Dr. Berit
Datum der mündlichen Prüfung / Verteidigung / mdl. Prüfung: 6 Juli 2021
Export:
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