Die dynamischen Interaktionen zwischen hämatopoetischen Stammzellen (HSCs) und der sie umgebenden Mikroumgebung des Knochenmarks (englisch: bone marrow, BM) spielen nachweislich eine wichtige Rolle bei der Regulierung der normalen Hämatopoese. Bisherige Studien haben ebenfalls gezeigt, dass diese aber auch zu der Deregulierung der normalen Hämatopoese und zu hämatologischen Malignomen beitragen können. Aus diesem Grund wurden die Komponenten der BM-Nische, sowohl die zellulären als auch die nicht-zellulären, und ihre Rolle bei der Entstehung, dem Wachstum und der Behandlung von Tumoren in den letzten Jahren umfassend untersucht.

SPARC (englisch: secreted protein acidic and rich in cysteine) wurde als vielschichtiges matrizelluläres Glykoprotein identifiziert, welches an der Regulierung essentieller zellulärer Prozesse wie der Proliferation, Migration, Differenzierung oder der Adhäsion beteiligt ist. Darüber hinaus wird die heterogene Expression von SPARC mit verschiedenen Arten von soliden Krebserkrankungen in Verbindung gebracht. Die Rolle, die SPARC bei der Tumorigenese spielt, scheint komplex und bisher nicht ausreichend ergründet zu sein. Eine ähnliche Situation wird auch im Zusammenhang mit hämatologischen Neoplasmen fesgestellt. Bisher hat jedoch keine Studie die Relevanz von stromalem SPARC bei menschlicher akuten myeloischen/lymphoblastischen Leukämie (AML/ALL) und myelodysplastischen Syndromen (MDS) in vivo untersucht.

Im Rahmen dieser Arbeit wurden die unterschiedlichen Rollen von SPARC aus der Mikroumgebung in menschlichen hämatologischen Malignomen unter in vivo Bedingungen aufgedeckt. Zunächst konnte mit Hilfe eines CRISPR-modifizierten Mausmodells aufgezeigt werden, dass ein Mangel an nischenproduziertem SPARC das Verhalten menschlicher leukämischer Zellen in von Patienten abgeleiteten Xenotransplantationsmodellen beeinflusst. Interessanterweise schien das Fehlen dieses Proteins, abhängig vom untersuchten Subtyp der Leukämie, pleiotrope Effekte zu haben. Das Fehlen der Nischen-Expression von SPARC führte bei MLLR-AML zu einer Beschleunigung der Erkrankung, während es bei CN-AML und rezidivierten pädiatrischen B-ALL-Patientenproben die leukämische Belastung signifikant verringerte. Darüber hinaus zeigte sich, dass der stromale Mangel an SPARC die Selbsterneuerungskapazität der leukämischen Stammzellen in den diagnostischen B-ALL-Proben beeinflusst.

Die Studien wurden weiterhin auf menschliche MDS ausgeweitet. Unter Verwendung von vollständig humanisierten BM in vitro Modellen konnte aufgezeigt werden, dass der Verlust der SPARC-Expression, insbesondere in mesenchymalen Stromazellen (MSCs), die Proliferation von MDS hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen erhöht und diese Zellen für die Standard-Therapie sensibilisiert. Diese Ergebnisse konnten ebenfalls in in vivo Patienten abgeleiteten Xenotransplantationsmodellen von MDS verifiziert werden.

Insgesamt konnte unter Verwendung von ausschließlich menschlichen Patientenproben die unterschiedlichen Rollen von stromalem SPARC bei verschiedenen hämatologischen Malignomen aufgedeckt werden. Eine anschließende Identifizierung von Mediatoren der SPARC-Effekte in malignen Zellen könnte neue therapeutische Ziele aufzeigen, die zur Verbesserung der Ergebnisse für Patienten mit entsprechenden Erkrankungen beitragen können.