Burkard, Tobias (2023)
Differenzielle Expression von CD8 auf humanen zytotoxischen T-Lymphozyten und ihre immunologische Rolle in Tumorerkrankungen und Autoimmunität.
Technische Universität Darmstadt
doi: 10.26083/tuprints-00023044
Dissertation, Erstveröffentlichung, Verlagsversion

Kurzbeschreibung (Abstract)

Zytotoxische T-Lymphozyten sind ein wesentlicher Bestandteil einer adaptiven Immunantwort. Mit dem CD8-Molekül können diese Immunzellen in verschiedenen krankheitsrelevanten Kontexten Antigene über die Bindung der MHC Klasse I Moleküle erkennen. Der metabolische Stress, wie er in einem Milieu chronischer Entzündung oder solider Tumore vorkommen kann, verändert über den mechanistic target of rapamycin (mTOR)-Signalweg die Differenzierung und Funktion von Lymphozyten. Mittels Durchflusszytometrie wurde die differenzielle CD8-Expression auf humanen zytotoxischen T-Lymphozyten zunächst in vitro bei Serumentzug bzw. unter pharmakologischer mTOR-Inhibierung mit Rapamycin untersucht. Hierbei konnten zytotoxische T-Lymphozyten in einer Transkriptomanalyse und mittels Durchflusszytometrie anhand ihrer CD8-Molekül Expression mit unterschiedlichen T-Lymphozyten-Phänotypen charakterisiert werden. So deutete eine erniedrigte CD8-Expression (CD8Low) auf den zytotoxischen T-Lymphozyten eine regulatorisch-ähnliche Differenzierung an, während erhöhte Expression von CD8 (CD8High) mit stärkerer zytotoxischer Effektorfunktion der Lymphozyten verknüpft wurde. Mittels multispektraler Immunhistochemie wurden Marker dieser CD8-Subpopulationen in Tumorgewebeschnitten näher untersucht. So zeigten die CD8Low eine verstärkte Expression des IL-33 Rezeptors (ST2L) und von IL6ST (CD130), während die CD8High T-Lymphozyten eine erhöhte Expression von KLRD1 (CD94) und Granzym B (GZMB) innerhalb der Tumormikroumgebung (TME) exprimierten. Darüber hinaus konnten räumliche Analysen in Kolonkarzinomen nachweisen, dass die CD8High T-Lymphozyten eine bessere Tumorinfiltration im Vergleich zu den CD8Low T-Lymphozyten aufwiesen. Außerdem wurde eine erhöhte Frequenz der CD8Low T-Lymphozyten in humanen Mammakarzinom-Patientinnen mit einer schlechteren Prognose in Verbindung gebracht, wodurch die differenzielle Expression von CD8 auf zytotoxischen T-Lymphozyten eine bedeutsame Rolle in soliden Tumoren einnimmt. Daneben wiesen Untersuchungen von schubförmig-remittierenden Multiple Sklerose (RRMS)-Patienten eine Reduktion der CD8Low T Lymphozyten insbesondere bei Schubpatienten im Vergleich zu gesunden Kontrollen auf. Schließlich zeigten diese Befunde, dass unterschiedliche zytotoxische T-Lymphozyten Phänotypen basierend auf der Expression von CD8 definiert werden können. Da diese Subpopulationen neben dem von Nährstoffunterversorgung geprägten Milieu von Tumoren auch in Autoimmunerkrankungen wie der Multiplen Sklerose gefunden wurden, lässt dies eine grundlegendere immunologische Rolle der differenziellen Expression von CD8 in der zytotoxischen T-Zell-Immunität vermuten.

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