Jährlich werden 10 Millionen neue Fälle von Krebs diagnostiziert und gleichzeitig sterben 6 Million Menschen an der Krankheit. Deshalb werden durch akademische und industrielle Forschung immer ausgeklügeltere Therapien entwickelt um Krebs zu bekämpfen. Eine neue Entwicklung stellen Antikörper-Wirkstoff Konjugate (AWK) dar, die aus einem tumor-selektiven Antikörper und einem hochpotenten Toxin bestehen um zielgerecht und effizient Krebszellen zu töten. Die meisten AWKs in klinischer Erprobung nutzen dabei Wirkstoffe, die das Zellskelett angreifen. Problematisch ist jedoch, dass es diesen Molekülklassen oft an klinischer Wirksamkeit magelt, wodurch neue Wirkmechanismen gesucht werden. Die beiden bereits zugelassenen AWKs Mylotarg und Besponsa zum Beispiel nutzen DNA-schädigende Wirkstoffe und der in Phase III klinischer Erprobung befindliche AWK SYD985 ist der am weitesten fortgeschrittene AWK mit dem DNA-Alkylator Duocarmycin als Wirkstoff. Obwohl AWKs bereits vielversprechende Wirksamkeit gegen Krebs zeigen konnten und auch ein im Vergleich zu konventioneller Chemotherapie großes therapeutisches Fenster besitzen, gibt es dennoch viel Optimierungsbedarf. Die Etablierung einer Kombinationstherapie für AWKs könnte eine Strategie darstellen um die Wirksamkeit zu erhöhen, Nebeneffekte und auch Resistenzbildung zu verlangsamen, besonders da die Monotherapie zur Behandlung von Krebs bisher selten zur Heilung geführt hat. Die vorliegende Arbeit hat es sich deshalb zum Ziel gemacht, einen Kombinationspartner für Duocarmycin-basierte AWKs wie z.B. SYD985 zu finden, der die Wirksamkeit von Duocarmycin-AWKs synergistisch verstärken kann. Deshalb wurden 17 Inhibitoren der DNA-Schadensantwort selektiert und in in vitro Modellen getestet, die basierend auf Literaturdaten möglicherweise bei der Reparatur von Duocarmycin-induzierten DNA-Schäden beteiligt sind. HCC-1954 und MDA-MB-468 Krebszellen wurden mit einer Kombination von Inhibitoren der DNA-Schadensantwort und Duocarmycin behandelt und die zytostatischen Effekte der Kombination wurden mit denen der individuellen Wirkstoffe verglichen. Diese Experimente demonstrierten, dass Inhibitoren der ATR Kinase, die eine zentrale Rolle in der Reaktion auf Replikationsstress spielt, die zytotoxischen Effekte von Duocarmycin synergistisch verstärken können. Diese Beobachtung wurde durch das Herunterregulieren von ATR und anschließender Behandlung mit Duocarmycin bestätigt. Weitere Kombinationseffekte offenbarten den Einfluss der Struktur der Duocarmycine sowie der ATR Inhibitoren auf die synergistischen Effekte. Neben den Untersuchungen der Kombinationseffekte der kleinen Moleküle, konnten die Kombinationseffekte auch auf Kombinationen mit Molekülen der gerichteten Therapie übertragen werden wie z.B. AWKs. Dafür wurden mehrere Duocarmycin-AWKs hergestellt, die in Kombination mit ATR Inhibitoren synergistische Kombinationseffekte in vitro und in vivo zeigten. Rag2 Mäuse, die einen HER2-exprimierenden NCI-N87 Tumor trugen, wurden mit einem gegen HER2-gerichteten duocarmycin-AWK und zwei verschiedenen ATR Inhibitoren behandelt. Während die ATR Inhibitoren nahezu keinen Effekt auf das Tumorwachstum hatten, konnte der AWK unterhalb der maximalen effektiven Dosis bereits teilweise das Tumorwachstum inhibieren. Die Kombinationsbehandlung jedoch reduzierte stark die Tumorgröße und wurde gleichzeitig gut toleriert. Die vorliegende Arbeit demonstriert die Überlegenheit der Kombination aus zielgerechter Abgabe des Toxins Duocarmycin an den Tumor mittels anti-HER2-Duocarmycin AWK und systemischer Gabe von ATR Inhibitoren gegenüber der Behandlung mit den Molekülen als Monotherapie. Die Ergebnisse könnten Bestrebungen unterstützen, diese Kombination im klinischen Kontext zu untersuchen.