Falk, Johannes (2019)
Stochastische Modelle und Umgebungseffekte im Kontext der Synthetischen Biologie.
Technische Universität Darmstadt
Dissertation, Erstveröffentlichung

Kurzbeschreibung (Abstract)

Die Synthetische Biologie versteht sich als ein interdisziplinäres Forschungsgebiet, das die Entwicklung komplexer künstlicher biologischer Systeme zum Ziel hat. Neben der erfolgreichen Integration von synthetischen Schaltungen in lebende Organismen, bedarf es hierzu passender Analyse- und Messtechnik sowie eines theoretischen Verständnisses der zugrunde liegenden komplexen biochemischen Wechselwirkungen. In der Synthetischen Biologie arbeiten folglich Biologie und Chemie eng mit Ingenieurwissenschaften, Physik und Informatik zusammen. Im Kontext dieser Interdisziplinarität werden in der vorliegenden Arbeit Methoden und Modelle der theoretischen Physik beschrieben, welche in der Synthetischen Biologie Anwendung finden. Im ersten Teil der Arbeit wird ein konkretes biologisches System, ein auf dem CRISPR/dCas9- System beruhender logischer Schalter, analysiert und modelliert. Experimentelle Daten von Messungen an Hefezellen zeigen hier, dass das System ein bimodales Schaltverhalten zeigt. Zur Erklärung dieser Beobachtung werden ein deterministisches sowie ein stochastisches Modell ent- wickelt. Mithilfe dieser Modelle lässt sich das Verhalten des CRISPR/dCas9-Systems nachbilden, womit ein Erklärungsansatz für die zugrunde liegenden biologischen Zusammenhänge gegeben wird. Der zweite Teil dieser Arbeit geht auf ein generelles Problem der Synthetischen Biologie ein, nämlich die sogenannten Kontexteffekte. Hiermit werden allgemein alle Effekte bezeichnet, die durch die Umgebung, in welche ein synthetischer Schaltkreis eingebettet wird, verursacht werden. Zur besseren Analyse dieser oft nicht vernachlässigbaren Einwirkungen werden die durch verschiedene mögliche Umgebungstopologien erzeugten Memory-Effekte analytisch berechnet. Anhand von verschiedenen biologischen Beispielen zeigen wir dann, wie stark sich die Umgebung auf das Verhalten des Schaltkreises auswirken kann. Das Phänomen, dass deterministische und probabilistische Beschreibung grundlegend verschie- dene Ergebnisse liefern, betrachtet der dritte Teil der Arbeit. Die theoretische Physik ist bestrebt, beobachtbare Phänomene durch möglichst einfache und zugängliche Modelle darzustellen und damit auch zu erklären. Zu diesem Zweck wird im dritten Teil ein minimales Modell vorgestellt, welches ausreichend ist, um durch sogenanntes Burstrauschen verursachte stabile Zustände darzustellen. Mittels deterministischer Methoden kann das beobachtete Systemverhalten nicht korrekt vorhergesagt werden. Zur Analyse des Effektes nutzen wir daher eine Gleichung, welche die Extrema der Wahrscheinlichkeitsverteilung beschreibt. Aufbauend auf den Ergebnissen des vorigen Kapitels wird im letzten Teil dieser Arbeit kurz die Rolle von minimalen Modellen in der Synthetischen Biologie diskutiert. Insbesondere vor dem Hintergrund der verschiedenen erkenntnistheoretischen Ziele von Ingenieur- und Naturwissen- schaften beleuchten wir dabei, ob und wie theoretische Modelle Nutzen in der Synthetischen Biologie entfalten können. Zusammenfassend wird in dieser Arbeit aufgezeigt, wie stochastische Modellierung und die analytische Behandlung von Umgebungseffekten in der Synthetischen Biologie eingesetzt werden können. Die verschiedenen vorgestellten Herangehensweisen lassen sich dabei als grundlegende Methoden verstehen, auf die Modellierer in Zukunft zurückgreifen können.

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