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Design, Synthese und Evaluation selektiver Inhibitoren in Modellen der akuten myeloischen Leukämie sowie der Alzheimer Demenz

Neumann, Theresa (2016):
Design, Synthese und Evaluation selektiver Inhibitoren in Modellen der akuten myeloischen Leukämie sowie der Alzheimer Demenz.
Darmstadt, Technische Universität Darmstadt, [Online-Edition: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/5777],
[Ph.D. Thesis]

Abstract

Die derzeitige Standardbehandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit einer Chemotherapie ist nicht nur sehr aggressiv sondern für die Mehrheit der Patienten auch ineffektiv. Zielgerichtete Therapieansätze sind daher äußerst erstrebenswert. Jüngst wurde die α-Isoform der Glykogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) als mögliches Target der AML identifiziert. Der Hauptfokus dieser Dissertation lag in der Entwicklung, Synthese und Evaluation isoform-selektiver GSK-3-Inhibitoren. Der α-selektive GSK-3-Inhibitor BSc5090 war dabei nicht nur in vitro und in vivo aktiv, sondern zeigte auch eine vielversprechende Wirkung im Krankheitsmodell der AML. Die Inhibition der katalytischen β5-Untereinheit des 20S-Proteasoms ist ein anerkannter Ansatz für die Behandlung von hämatologischen Krebserkrankungen. Basierend auf dieser Thematik wurde mittels mechanistischer Studien untersucht, inwiefern die enzymatische Aktivität der ß5-Untereinheit von der Konformationsänderung von Met45 und dem Ligand abhängt. Ein weiteres Teilgebiet dieser Arbeit stellte die Entwicklung neuer Therapieansätze für die Alzheimer Demenz dar. Die GSK-3 und die humane Glutaminyl-Cyclase (hQC) stehen als mögliche Verursacher der Alzheimer Demenz stark im Fokus der Forschung. In einem dual-selektivem Ansatz konnten die GSK-3 und die hQC gleichzeitig inhibiert werden.

Item Type: Ph.D. Thesis
Erschienen: 2016
Creators: Neumann, Theresa
Title: Design, Synthese und Evaluation selektiver Inhibitoren in Modellen der akuten myeloischen Leukämie sowie der Alzheimer Demenz
Language: German
Abstract:

Die derzeitige Standardbehandlung der akuten myeloischen Leukämie (AML) mit einer Chemotherapie ist nicht nur sehr aggressiv sondern für die Mehrheit der Patienten auch ineffektiv. Zielgerichtete Therapieansätze sind daher äußerst erstrebenswert. Jüngst wurde die α-Isoform der Glykogen Synthase Kinase-3 (GSK-3) als mögliches Target der AML identifiziert. Der Hauptfokus dieser Dissertation lag in der Entwicklung, Synthese und Evaluation isoform-selektiver GSK-3-Inhibitoren. Der α-selektive GSK-3-Inhibitor BSc5090 war dabei nicht nur in vitro und in vivo aktiv, sondern zeigte auch eine vielversprechende Wirkung im Krankheitsmodell der AML. Die Inhibition der katalytischen β5-Untereinheit des 20S-Proteasoms ist ein anerkannter Ansatz für die Behandlung von hämatologischen Krebserkrankungen. Basierend auf dieser Thematik wurde mittels mechanistischer Studien untersucht, inwiefern die enzymatische Aktivität der ß5-Untereinheit von der Konformationsänderung von Met45 und dem Ligand abhängt. Ein weiteres Teilgebiet dieser Arbeit stellte die Entwicklung neuer Therapieansätze für die Alzheimer Demenz dar. Die GSK-3 und die humane Glutaminyl-Cyclase (hQC) stehen als mögliche Verursacher der Alzheimer Demenz stark im Fokus der Forschung. In einem dual-selektivem Ansatz konnten die GSK-3 und die hQC gleichzeitig inhibiert werden.

Place of Publication: Darmstadt
Divisions: 07 Department of Chemistry
07 Department of Chemistry > Organ Chemistry
Date Deposited: 27 Nov 2016 20:55
Official URL: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/5777
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-57775
Referees: Schmidt, Prof. Dr. Boris and Schmitz, Prof. Dr. Katja
Refereed / Verteidigung / mdl. Prüfung: 31 October 2016
Alternative Abstract:
Alternative abstract Language
The current treatment of acute myeloid leukemia (AML) with conventional chemotherapy is very aggressive yet ineffective for the majority of patients with the disease. Thus, treatments based on novel targets for AML are highly desirable. The α-isoform of the glycogen synthase kinase-3 (GSK 3) was recently identified as a potential target in AML. The main focus of this dissertation was the design, synthesis and evaluation of isoform-selective GSK-3-inhibitors. The α-selective GSK-3-inhibitor BSc5090 was not only active in vitro and in vivo, but also showed a promising effect in a disease model of AML. Inhibition of the β5-subunit of the 20S proteasome is an established therapeutic strategy for hematologic cancers. Based on this topic, mechanistic studies were carried out to investigate the extent to which the enzymatic activity of the β5-subunit depends on the conformational change of Met45 and the ligand. Another topic of this work was the development of new therapeutic strategies for Alzheimer’s Disease. Research focuses on the GSK-3 and the human glutaminyl cyclase (hQC) as possible causes of Alzheimer’s Disease. In a dual-selective approach, GSK-3 and hQC could be inhibited simultaneously.English
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