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Die Rolle des Prostaglandin-Signalweges im Rahmen der Nephrogenese bei der Maus

Frölich, Stefanie (2013):
Die Rolle des Prostaglandin-Signalweges im Rahmen der Nephrogenese bei der Maus.
Frankfurt, TU Darmstadt, [Online-Edition: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/3404],
[Ph.D. Thesis]

Abstract

Die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika oder NSAIDs während der Schwangerschaft kann beim Menschen zu schweren histologischen Nierenfehlbildungen der Neugeborenen führen. Diese Nieren sind meist kleiner und haben kleinere und blasse Glomeruli mit Zysten. Dies deutet auf eine wichtige Rolle des Cyclooxygenase abhängigen Prostaglandinsignalweges in der Nierenentwicklung hin. Auch bei Ratten und Mäusen kann durch die Gabe von selektiven COX-2-Inhibitoren die Nierenentwicklung beeinträchtigt werden. Hier ist von Vorteil, dass die Entwicklung der Nieren bei der Maus postnatal noch nicht abgeschlossen ist, so können die Auswirkungen dieser COX 2-Blockade an den Mäusen in vivo untersucht werden. Getestet wurden hier auch andere pharmakologische und genetische Knockouts. Zusätzlich wurde mit Hilfe von verschiedenen kinetischen Studien in dieser Arbeit der Einfluss des Prostaglandinsystems auf die Nephrogenese untersucht. Die Untersuchungen, an mit unterschiedlichen Wirkstoffen behandelten Mäusen, zeigen, dass nach einer Blockade des COX-2-Enzyms, des AT1-Rezeptors und des NKCC2-Cotransporters sowie eine Stimulierung am Glucocorticoidrezeptor eine vergleichbare gestörte Entwicklung der Nieren vorliegt. Dies deutet auf ein enges Zusammenspiel der verschiedenen Mediatorsysteme in Bezug auf die Nephrogenese hin. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass sich die COX-2 abhängige Nephrogenese im postnatalen Zeitfenster zwischen Tag 4 und 8 abspielt. Durch die in dieser Zeit ebenfalls induzierte mPGES-1 wird vermutlich transient die renale PGE2-Konzentration gesteigert. Über die Aktivierung der EP2- und EP4-Rezeptoren in den Nieren kommt es zu einer Freisetzung von Renin. Dadurch wird das RAAS aktiviert, wodurch eine Salzreabsorption im distalen Tubulus angeregt wird. Störende Wirkung der Salzausscheidung bzw. protektive Wirkung einer erhöhen Salzzufuhr weisen daraufhin, dass die NaCl-Reabsorption ein positiver Signalgeber für eine physiologische Nierenentwicklung und Reifung darstellt.

Item Type: Ph.D. Thesis
Erschienen: 2013
Creators: Frölich, Stefanie
Title: Die Rolle des Prostaglandin-Signalweges im Rahmen der Nephrogenese bei der Maus
Language: German
Abstract:

Die Einnahme von nichtsteroidalen Antiphlogistika oder NSAIDs während der Schwangerschaft kann beim Menschen zu schweren histologischen Nierenfehlbildungen der Neugeborenen führen. Diese Nieren sind meist kleiner und haben kleinere und blasse Glomeruli mit Zysten. Dies deutet auf eine wichtige Rolle des Cyclooxygenase abhängigen Prostaglandinsignalweges in der Nierenentwicklung hin. Auch bei Ratten und Mäusen kann durch die Gabe von selektiven COX-2-Inhibitoren die Nierenentwicklung beeinträchtigt werden. Hier ist von Vorteil, dass die Entwicklung der Nieren bei der Maus postnatal noch nicht abgeschlossen ist, so können die Auswirkungen dieser COX 2-Blockade an den Mäusen in vivo untersucht werden. Getestet wurden hier auch andere pharmakologische und genetische Knockouts. Zusätzlich wurde mit Hilfe von verschiedenen kinetischen Studien in dieser Arbeit der Einfluss des Prostaglandinsystems auf die Nephrogenese untersucht. Die Untersuchungen, an mit unterschiedlichen Wirkstoffen behandelten Mäusen, zeigen, dass nach einer Blockade des COX-2-Enzyms, des AT1-Rezeptors und des NKCC2-Cotransporters sowie eine Stimulierung am Glucocorticoidrezeptor eine vergleichbare gestörte Entwicklung der Nieren vorliegt. Dies deutet auf ein enges Zusammenspiel der verschiedenen Mediatorsysteme in Bezug auf die Nephrogenese hin. Die Ergebnisse weisen darauf hin, dass sich die COX-2 abhängige Nephrogenese im postnatalen Zeitfenster zwischen Tag 4 und 8 abspielt. Durch die in dieser Zeit ebenfalls induzierte mPGES-1 wird vermutlich transient die renale PGE2-Konzentration gesteigert. Über die Aktivierung der EP2- und EP4-Rezeptoren in den Nieren kommt es zu einer Freisetzung von Renin. Dadurch wird das RAAS aktiviert, wodurch eine Salzreabsorption im distalen Tubulus angeregt wird. Störende Wirkung der Salzausscheidung bzw. protektive Wirkung einer erhöhen Salzzufuhr weisen daraufhin, dass die NaCl-Reabsorption ein positiver Signalgeber für eine physiologische Nierenentwicklung und Reifung darstellt.

Place of Publication: Frankfurt
Divisions: Study Areas
10 Department of Biology
Date Deposited: 02 Jun 2013 19:55
Official URL: http://tuprints.ulb.tu-darmstadt.de/3404
URN: urn:nbn:de:tuda-tuprints-34047
License: Creative Commons: Attribution-No Derivative Works 3.0
Referees: Nüsing, Prof. Dr. Rolf and Galuske, Prof. Dr. Ralf
Refereed / Verteidigung / mdl. Prüfung: 13 July 2012
Alternative Abstract:
Alternative abstract Language
Pharmacological blockade of cyclooxygenase-2 (COX-2) causes impairment of kidney development. English
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