Höttecke, Nicole (2010)
Entwicklung und Synthese von γ-Sekretase-Modulatoren zur Behandlung von Morbus Alzheimer.
Technische Universität Darmstadt
Dissertation, Erstveröffentlichung

Kurzbeschreibung (Abstract)

Die Alzheirmer-Demenz (AD) ist die meisten verbreitete und bisher irreversible Form der Demenz, welche mit Symptomen wie Gedächtnisverlust, Persönlichkeitsveränderungen, getrübte Urteilskraft und Desorientierung einhergeht. Trotz einem großen Forschungsaufwand die Ursachen der AD zu verstehen besteht noch immer die Herausforderung eine Therapie zu entwickeln. Die Aggregation von dem amyloiden beta-Peptid (Aβ), welche zu einem großen Anteil in den toxischen amyloiden Plaques vertreten sind, spielt eine große Rolle für die neuropathologischen Auswirkungen der AD. Diese Abeta, welche in der Länge von 38 bis 42 Aminosäuren variieren, werden durch sequenzielles schneiden des amyloiden Vorläuferproteins (APP) von zwei Aspartylproteasen generiert: der beta- und der gamma-Sekretase. Da die gamma-Sekretase für die Freisetzung der Abeta-Peptide verantwortlich ist, ist diese ein interessantes Target für eine Behandlung von AD. Verschiedene gamma-Sekretase-Inhbitoren wurden bereits identifiziert, jedoch traten ungewollte Nebenwirkungen auf, durch Verhinderung des Abbaus von anderen Proteinen welche wichtige Aufgaben für die neuronale Struktur und Funktion besitzen. Eine viel versprechende Klasse, die gamma-Sekretase-Modulatoren, inhibieren die Funktion der gamma-Sekretase nicht vollständig; sie Verändern nur die Schnittposition der gamma-Sekretase, um mehr Abeta38 zu generieren, zu ungunsten der toxischen Abeta42-Spezies. Bei dieser Modulation werden die anderen Substrate der gamma-Sekretase noch immer abgebaut. N-alkylierte carbonsäuren tragende Carbazol-Derivate sind bereits bekannt als gamma-Sekretase-Modulatoren. Diese tragen zwei essentielle funktionelle Gruppen, welche für den modulatorischen Eigenschaften notwendig sind: der lipophile Rest und die Carbonsäure in der Seitenkette. In dieser Arbeit wurden diese zwei funktionellen Gruppen hinsichtlich ihrer Eigenschaften und Funktion hin untersucht. Der lipophile Rest scheint mit der Membran zu interagieren und die Carbonsäure scheint mit der Bindungsstelle zu interagieren. Basierend auf diesen zwei erstellten SARs wurde eine Bindungshypothese aufgestellt und bewiesen: Diese gamma-Sekretase-Modulatoren interagieren mit dem Substrat an der Stelle Lysin624. Dabei agiert der lipophole Rest als Membrananker um die Orientierung der Modulatoren sicherzustellen. Dabei verhindert dieser die Interaktion von zwei Substrat-Monomeren zu einem Dimer, was in einer vermehrten Freisetzung der unbedenklichen Abeta38-Spezies führt.

Frage zum Eintrag

Redaktionelle Details anzeigen