Die Grundvoraussetzung für die therapeutische Wirksamkeit von Antikörper-Wirkstoff-Konjugaten (ADCs) bei soliden Tumoren ist die Exposition der Krebszellen gegenüber einer therapeutisch wirksamen Dosis des Wirkstoffs. Eine mögliche Strategie zur Maximierung der Wirkstoffexposition besteht darin, die Gewebepenetration durch Verwendung kleinerer Wirkstoffkonjugate zu erhöhen. Diese extravasieren schneller und können sich tiefer im Tumorgewebe verteilen. Hier stellen Fc-Antigenbindungsfragmente (Fcabs) eine attraktive Alternative zu dem, in ADCs üblicherweise als Targetierungseinheit verwendeten, Immunglobulin G (IgG) dar. Fcabs sind gentechnisch veränderte, homodimere Fc Fragmente, die alle wesentlichen IgG Funktionen wie die Antigenbindung und das neonatale Fc-Rezeptor (FcRn) vermittelte Recycling in einem Molekül vereinen. Dabei weisen die 50 kDa schweren Fcabs nur ein Drittel der IgG Größe auf. Durch die Kombination aus geringerer Größe und guter Pharmakokinetik besitzen Fcabs eine potentiell verbesserte Gewebepenetration. In der vorliegenden Studie wurden Fcabs erstmalig als Targetierungseinheit für ADCs untersucht. Hierzu wurden verschiedene Fcabs ausgewählt, die an epidermale Wachstumsfaktorrezeptoren (HER2 oder EGFR) binden. Um deren Aufnahme in Tumorzellen zu untersuchen, wurden sie an einen pH sensitiven Farbstoff gekoppelt. Die rezeptorvermittelte zelluläre Aufnahme bestätigte die Eignung der ausgewählten Fcabs für die gezielte intrazelluläre Pharmakotherapie. Dementsprechend wurde durch ortsspezifische, enzymatische Konjugation oder Cystein-Kopplung der zytotoxische Wirkstoff Monomethyl-Auristatin E (MMAE) an die Fcab Moleküle konjugiert. Dabei blieb die Bindungsfähigkeit der erzeugten Fcab-Wirkstoffkonjugate an deren Zielrezeptor und den halbwertszeitverlängernden FcRn Rezeptor erhalten. Die Fcab-Wirkstoffkonjugate zeigten eine Target-vermittelte Zytotoxizität im subnanomolaren bis zweistellig nanomolaren Konzentrationsbereich und eine konjugationsstellenabhängige Serumstabilität. Darüber hinaus wurden HER2-targetierende Fcab-Farbstoffkonjugate in einem Tumorzell-Sphäroid-Modell getestet. Diese zeigten eine höhere Penetration im Vergleich zu einem 150 kDa Fcab-Derivat mit nicht targetierenden Fab-Armen oder dem klinisch zugelassenen HER2-targetierenden Antikörper Trastuzumab. Die vorliegende Arbeit erbringt den Machbarkeitsnachweis für die Anwendung des Fcab-Formats als Targetierungseinheit in Wirkstoff-Konjugaten. Die Studie zeigt außerdem das Potential von Fcab-Wirkstoffkonjugaten für eine verbesserte Tumorpenetration bei soliden Krebserkrankungen auf.